---
title: "Резистентная к лечению униполярная большая депрессия (б"
tags:
  - депрессия
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Аффективные расстройства и депрессия"
hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]"
---

# Резистентная к лечению униполярная большая депрессия (б


> **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Авторы:Майкл Тейз, доктор медициныК. Райан Коннолли, доктор медицины, магистр Редактор раздела:Питер П. Рой-Бирн, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Многие пациенты с униполярной большой депрессией (большим депрессивным расстройством) не восстанавливаются после первоначального лечения. Например, одно проспективное наблюдательное исследование показало, что среди 3671 амбулаторного пациента, лечившихся циталопрамом, выздоровление произошло только у 37 процентов [1].

В этой теме рассматриваются различные аспекты резистентной к лечению депрессии, включая предварительную оценку и компоненты лечения; Лечение лёгкой и умеренной депрессии, последующее наблюдение и прогноз. Рекомендации по лечению депрессии, устойчивой к лечению, соответствуют рекомендациям по лечению [2-8].

Другие темы касаются управления тяжелой депрессией, устойчивой к лечению; начальное лечение депрессии; а также клинические особенности, оценку и диагностику депрессии.

● (См.  «Лечение тяжелой депрессии, устойчивой к лечению тяжёлой депрессии у взрослых».)

● (См.  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению».)

● (См.  «Депрессия у взрослых: клинические особенности и диагностика».)

● (См.  «Подход к взрослому пациенту с подозрением на депрессию».)

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

●**Униполярная большая депрессия** – Униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) диагностируется у пациентов, перенесших как минимум один эпизод серьёзной депрессии (таблица 1) и не имеющих истории мании (таблица 2) или гипомании (таблица 3) [9]. Серьёзный депрессивный эпизод — это период, длящийся не менее двух недель, с пятью или более из следующих симптомов, по крайней мере одним из которых является депрессивное настроение или ангедония: подавленное настроение, ангедония, бессонница или гиперсомния, изменение аппетита или веса, психомоторная задержка или возбуждение, низкая энергия, слабая концентрация или нерешительность, мысли о никчёмности или чувстве вины,  и повторяющиеся мысли о смерти или самоубийстве.

Дополнительная информация о клинической картине, оценке и диагностике большого депрессивного расстройства обсуждается отдельно. (См.  «Депрессия у взрослых: клинические особенности и диагноз» и  «Подход к взрослому пациенту с подозрением на депрессию».)

● **Депрессия, устойчивая к лечению** – термин «депрессия, устойчивая к лечению» обычно относится к крупным депрессивным эпизодам, которые не реагируют удовлетворительно после двух попыток монотерапии антидепрессантами в достаточных дозах и длительности. Относительно крупное проспективное наблюдательное исследование подтверждает это определение [1]. (См. раздел «Прогноз» ниже.)

Однако определение депрессии, устойчивой к лечению, не стандартизировано [10-12]. Мы используем этот термин для описания тяжёлой депрессии, которая не реагирует на первоначальное лечение стандартной терапией, включая антидепрессанты, психотерапию и нейромодуляцию (например, транскраниальную магнитную стимуляцию). Другой термин, который используется для описания депрессии, не реагирующей на лечение, — «трудно лечить депрессию» [6,13,14].

Определение депрессии, устойчивой к лечению, также осложняется отсутствием консенсуса в количественной оценке разрешения депрессивных эпизодов [15]. В этой теме используются следующие термины, что соответствует подавляющему большинству исследований, в которых для оценки результатов лечения использовались шкалы оценки депрессии [16-21]:

•Улучшение — клинически значимое снижение шкалы оценки депрессии (например, ≥30–40 процентов).

•Ответ — снижение базовых показателей симптомов ≥50 процентов.

•Ремиссия — шкала оценки депрессии составляет меньше или равна конкретному порогу, определяющему нормальный диапазон. В исследованиях с использованием 17-пунктной шкалы оценки Гамильтона для депрессии (таблица 4) или шкалы оценки депрессии Монтгомери-Асберга (рисунок 1A-C), ремиссию часто определяют как балл ≤7.

РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ И ФАКТОРЫ РИСКА

●**Распространённость** – Хотя распространённость резистентной к лечению униполярной большой депрессии (большого депрессивного расстройства) неясна из-за отсутствия стандартного определения, лучшая оценка заключается в том, что она встречается примерно у 50 процентов пациентов с депрессией. Проспективное наблюдательное исследование 3671 амбулаторного пациента с тяжёлой депрессией показало, что после двух лечебных испытаний ремиссия не наступила у 51 процента (n = 1886) [1].

●**Факторы риска** — Резистентная к униполярному лечению большая депрессия была связана с несколькими факторами, включая следующие, большинство из которых были выявлены в нескольких исследованиях:

•Демография

-Мужской пол [22]

-Ранний возраст начала тяжелой депрессии (например, возраст <18 лет) [23-25]

•Психосоциальные

-Черты личности (например, низкая зависимость от вознаграждения, низкая экстраверсия и высокий невротизм) [26,27]

-Неблагоприятные жизненные события (например, детская травма или семейные разногласия) [28-36]

-Потеря работы и низкий социально-экономический статус [37-39]

•Тяжесть депрессии

-Тяжёлая интенсивность депрессивных симптомов [22,24,40-42]

-Суицидальные мысли и поведение [24,41-44]

-Повторяющиеся депрессивные эпизоды [23-25,41]

•Сопутствующая болезнь

-Сопутствующие общие медицинские расстройства [45-47] (например, ишемическая болезнь сердца [48] и гипотиреоз [49])

-Хроническая боль [23,40]

>-Сопутствующие психиатрические расстройства (например, тревожные, личностные и психоактивные расстройства) [22,24,40,41,43,50]

•Лекарства (например, глюкокортикоиды и интерфероны) [50,51]

ПАТОГЕНЕЗ —

Хотя патогенез депрессии, устойчивой к лечению, неизвестен, состояние может быть связано с:

●Генетические факторы — Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что могут быть задействованы генетические факторы. Например, генетическая предрасположенность к бессоннице и невротизму может быть связана с повышенным риском депрессии, устойчивой к лечению, тогда как генетическая предрасположенность к высокому интеллекту может снижать риск [52].

Кроме того, реакция на антидепрессанты может быть связана с фармакогенетическими эффектами, влияющими на распределение и обмен веществ лекарств, концентрации сыворотки и мозговых препаратов, а также на молекулы-мишени [53,54]. Обзор того, как наследственные и приобретённые генетические факторы влияют на ответ на лекарства, рассматривается отдельно. (См.  «Обзор фармакогеномики».)

●Нейровоспаление – Депрессия, устойчивая к лечению, может быть связана с воспалительными или аутоиммунными процессами [55,56], а также повышением специфических маркеров воспаления, таких как C-реактивный белок, фактор некроза опухоли, интерлейкин 1 и интерлейкин 6 [57,58].

●Структурные и функциональные аномалии мозга – Исследования магнитно-резонансной томографии (МРТ) у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, выявили структурные аномалии, включая уменьшение объёма серого вещества [59]. Также функциональная МРТ и позитронно-эмиссионная томография показали, что резистентность к лечению может быть связана с аномалиями в определённых областях мозга и нейронных сетях, таких как сеть по умолчанию [60].

●Взаимодействия нейромедиаторов — депрессия, устойчивая к лечению, может возникнуть из-за изменений взаимодействия моноаминных нейромедиаторов [56].

●Хронический стресс — Хронический стресс, приводящий к чрезмерному выбросу кортизола, может быть связан с депрессией, устойчивой к лечению [56].

ОЦЕНКА ПЕРЕД ЛЕЧЕНИЕМ —

Психиатрическая оценка устойчивой к лечению униполярной большой депрессии (большого депрессивного расстройства) решает следующие вопросы [50,61,62]:

●**Диагностика** – Диагноз униполярной большой депрессии должен быть подтверждён, а другие диагнозы (например, биполярная депрессия, расстройство длительного горя и депрессия, вторичная по отношению к общим медицинским расстройствам) исключаются из-за различий в лечении [12,63,64].

Кроме того, клиницисты должны спрашивать о психотических признаках (например, бреде и галлюцинациях), а также о суицидальных мыслях и поведении. (См.  раздел «Подход к взрослому пациенту с подозрением на депрессию», раздел «Дальнейшая оценка и дифференциальная диагностика».)

●**Тяжесть текущего депрессивного эпизода** – Степень тяжести депрессивного эпизода (таблица 5) определяется по количеству и частоте симптомов, а также степени функционального нарушения. Для оценки тяжести мы используем девятипунктную анкету о здоровье пациента (таблица 6) для оценки тяжести. Однако выбор лечения для людей с тяжёлой депрессией требует тонкого подхода, выходящего за рамки одноразового измерения симптома. (См.  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Определение тяжести».)

●**История предыдущего лечения**

•Специфические методы лечения – Конкретные методы терапии, применяемые пациентам с депрессией, устойчивой к лечению, обычно оцениваются в ходе клинического интервью (таблица 7) [65]. Кроме того, проверка медицинской карты и интервью с членами семьи могут улучшить анамнез [66]. Мы оцениваем тип, дозу, продолжительность, пользу и вред каждого предыдущего лечения, включая фармакотерапию, психотерапию и нейромодуляционные процедуры. Для пациентов, лечившихся антидепрессантом, мы подтверждаем, что испытание препарата было адекватным. (См. раздел «Повышение шансов на успех » ниже.)

Предыдущие испытания лечения можно систематически оценивать с помощью различных инструментов [24,67-69], таких как форма истории лечения антидепрессантами, применяемая клиницистом: короткая форма [70]. Однако неизвестно, улучшают ли эти инструменты результаты лечения, и они не являются частью стандартной клинической практики.

•Соблюдение лечения — Многие пациенты с продолжающимися симптомами резистентной к лечению депрессии прекращают лечение [71].

•Стадирование — Предыдущий анамнез лечения у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, может быть поэтапен по континууму в зависимости от количества и видов лечения, которые не смогли разрешить депрессивный эпизод [10,72-74]. Однако нет доказательств того, что стадирование является полезным, и эта работа часто считается громоздкой и поэтому используется для специализированных исследований или исследований.

● **Современные сопутствующие медицинские состояния и непсихотропные** препараты — Общие медицинские состояния и лекарства, применяемые для их лечения (например, глюкокортикоиды и интерфероны), могут быть связаны с депрессивными симптомами. Работая с другими специалистами, которые контролируют эти состояния, возможно изменить потенциально проблемные препараты. В любом случае, депрессивный синдром следует лечить агрессивно. (См. раздел «Униполярная депрессия: патогенез», раздел «Медикаменты».)

●**Сопутствующие психиатрические расстройства** – Резистентная к лечению униполярная большая депрессия часто совпадает с другими психопатологиями, требующими внимания, такими как тревожные расстройства, расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ или расстройства личности [12,63]. Во многих случаях депрессивное расстройство и сопутствующая морбидность лечатся одновременно. Однако в некоторых случаях депрессивное расстройство является вторичным по отношению к другому, первичному расстройству (например, расстройство, связанное с употреблением алкоголя или пограничное расстройство личности), и депрессивное расстройство проходит при лечении первичного расстройства. (См.  раздел «Депрессия у взрослых: клинические особенности и диагностика», раздел «Психиатрия».)

ТЯЖЁЛАЯ ТЯЖЁЛАЯ ДЕПРЕССИЯ —

Отдельная тема управления тяжелой депрессией, устойчивой к лечению тяжёлой депрессией. (См. «Управление устойчивыми к лечению и тяжёлыми серьёзными нарушениями)sion у взрослых».)

ЛЁГКАЯ И УМЕРЕННАЯ ДЕПРЕССИЯ

Направление — Большинство депрессивных эпизодов изначально лечат врачи первичной медико-санитарной помощи [75,76], а следующий этап лечения часто предоставляют именно эти специалисты [77,78]. Однако направление к психиатру или другому специалисту по психическому здоровью часто проводится при депрессивных эпизодах, которые остаются неотзывчивыми [63,71,77]. Кроме того, направление обычно рекомендуется при тяжелой депрессии, характеризующейся суицидальным поведением, психозом или кататонией. (См.  разделы «Депрессия у взрослых: общие принципы и прогноз», раздел «Направление в специализированную помощь » и  «Управление тяжелой тяжёлой депрессией, устойчивой к лечению у взрослых».)

Образование и совместное принятие решений — :

Образование — Мы обсуждаем следующее с пациентами и их семьями [79,80]:

●Депрессия как заболевание, включая признаки, симптомы (таблица 1) и прогноз. (См.  ниже разделы «Депрессия у взрослых: клинические особенности и диагностика» и  «Депрессия у взрослых: течение болезни» и «Прогноз ».)

●Хорошие практики сна, включая гигиену сна (таблица 8), контроль стимулов (таблица 9) и ограничение сна (таблица 10). (См.  «Обзор лечения бессонницы у взрослых».)

●Упражнения и другие дополнительные вмешательства, такие как яркая терапия и вмешательства разума и тела. (См.  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: лечение с помощью дополнительных вмешательств».)

●Самоубийство как риск. (См.  «Суицидальные мысли и поведение у взрослых».)

Совместное принятие решений — Учитывая множество вмешательств, каждое из которых разумно для управления депрессией, устойчивой к лечению, совместное принятие решений должно быть частью выбора метода лечения (например, фармакотерапия) и стратегии (например, дополнение):

● **Методы лечения** — включают фармакотерапию, психотерапию и нейромодуляцию. Все они продемонстрировали эффективность в этой ситуации, и отсутствуют надёжные сравнительные данные по эффективности. Таким образом, конкретный выбор обычно основывается на доступности, истории предыдущего лечения, предпочтениях пациента и стоимости [3,81,82].

• **Фармакотерапия **— фармакотерапии обычно применяются изначально, поскольку они широко доступны и удобны для большинства пациентов [83]. Однако медикаментозное применение требует довольно тщательного соблюдения для эффективности и может вызывать побочные эффекты.

• **Психотерапия** — психотерапии не имеют побочных эффектов, связанных с медикаментозным препаратом и нейромодуляцией. Кроме того, пациенты с острой депрессией, которые реагируют на фармакотерапию или транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС) и затем прекращают её, по-видимому, имеют более высокий риск рецидива, чем те, кто реагирует на психотерапию и прекращает её. (См. раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: продолжение и поддерживающее лечение», раздел «Рецидив/рецидив при отсутствии лечения».)

Однако психотерапия менее доступна, занимает много времени и требует как мотивации, так и когнитивных способностей для участия в лечении и выполнения назначенных задач. Кроме того, психотерапия может не покрываться страховкой.

• **Нейромодуляция** — нейромодуляция в целом безопасна и хорошо переносится и, как правило, не вызывает системных побочных эффектов. Однако это может занять много времени и быть противопоказано некоторым пациентам.

●**Стратегии лечения** — включают увеличение и переключение. Любой из методов лечения (фармакотерапия, психотерапия или нейромодуляция) может быть либо добавлен (дополнение), либо заменён (переключение) существующую терапию.

•**Аугментация **– Аугментация обычно предпочитается как начальный подход при депрессии, устойчивой к лечению [6,12,83,84].

Пациенты, частично получающие пользу от первоначального антидепрессанта и испытывающие небольшое количество побочных эффектов, как правило, предпочитают аугментацию вместо смены антидепрессантов [83]. Кроме того, аугментация может обеспечивать более быстрые или синергетические эффекты [85]. Аугментация также предотвращает симптомы отмены, которые могут возникнуть при прекращении приема действующего антидепрессанта в рамках перехода на другое лечение.

Также есть некоторые доказательства того, что аугментация, особенно арипипразолом [86-89] или ТМС [89,90], превосходит смену антидепрессантов. Однако другие исследования показывают, что преимущества аугментации и переключения сопоставимы [5,91-95]. Аналогичные исследования эффективности, сравнивающие дополнительную психотерапию с сменой антидепрессантов, отсутствуют.

Дополнительная фармакотерапия может привести к лекарственным взаимодействиям. Специфические взаимодействия между лекарствами можно определить с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

•**Переключение** — смена лечения является разумной альтернативой аугментации [5,6,12,96]. Пациенты обычно предпочитают смену лечения, если симптомы незначительны, а побочные эффекты от действующего антидепрессанта — больше [83].

Большинство пациентов переходят на другой антидепрессант, поскольку этот вариант более доступен и часто предпочитается [83]. Одним из преимуществ смены антидепрессантов является то, что соблюдение препарата обычно лучше при монотерапии медикаментов, чем при комбинациях лекарств [97,98]. Кроме того, монотерапия не подвергает пациентов взаимодействиям лекарственных препаратов и часто вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с добавлением второго препарата [7,85]. Если смена антидепрессантов не приносит пользы или отказывается, впоследствии может быть предпринято переход на психотерапию или ТМС.

Повышение шансов на успех — Для повышения результатов мы:

●Решайте вопросы соблюдения — Клиницисты должны стараться выявлять и устранять барьеры на пути к адекватному соблюдению [63,99]. Мы оцениваем соблюдение антидепрессантов с помощью неосуждающих вопросов, таких как: «Многие пациенты забывают регулярно принимать свои лекарства. Как часто это у вас случается?» Пациенты с побочными эффектами особенно склонны к несоблюдению.

Улучшение соблюдения с помощью фармакотерапии, которая может превращать нереагирующих в реагирующих, обсуждается отдельно. (См.  раздел «Депрессия у взрослых: общие принципы и прогноз», раздел «Соблюдение лечения».)

●Вносите по одному изменению — на любом этапе борьбы с резистентной к лечению депрессией, независимо от того, увеличиваем ли мы лечение или меняем лечение, мы меняем по одному аспекту за раз. Это позволяет нам лучше понять, полезно ли конкретное вмешательство. Например, если добавить психотерапию, мы не меняем антидепрессанты одновременно.

●Проведение адекватных лекарственных испытаний – Обычно мы лечим униполярную депрессию в течение шести-восьми недель в терапевтических дозах, прежде чем решить, достаточно ли симптомы облегчили режим [6,12,44,71,100]. Однако для пациентов с незначительным улучшением (например, уменьшением исходных симптомов <30 процентов) через четыре-шесть недель мы проводим следующее лечение [101,102]. Отсутствие ответа на антидепрессант может возникнуть, если он не титруется до максимальной допустимой дозы в терапевтическом диапазоне или принимается недостаточно долго [12]. (См.  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: первичное лечение антидепрессантами», раздел «Обеспечить продолжительность адекватного исследования».)

●Поощряйте пациентов продолжать лечение — Мы заверяем пациентов, что не оставим их и будем стараться помогать им выздороветь столько, сколько потребуется, при условии, что они готовы работать с нами.

●Обеспечьте круглосуточную службу по вызову.

Фармакотерапия — После обучения доступным методам лечения многие пациенты выбирают медикаментозный подход для дальнейшего лечения. (См. выше раздел «Совместное принятие решений ».)

Существует множество вариантов медикаментов для управления резистентной к лечению депрессии, либо как дополнение к существующей терапии (например, дополнение), либо вместо существующей терапии (переключение). Разные варианты имеют доказательства эффективности в этой ситуации, но сравнительная эффективность ограничена. Помимо эффективности, конкретный выбор учитывает такие факторы, как предшествующий ответ, безопасность, побочные эффекты, сопутствующие общие медицинские состояния, простота использования, предпочтения пациента и стоимость.

Аугментация

Антипсихотики второго поколения — Для пациентов с резистентной к лечению депрессией, которые выбирают фармакотерапию, мы рекомендуем добавить антипсихотик второго поколения [103]. Антипсихотики второго поколения обладают наиболее убедительными доказательствами в данной ситуации и, как правило, лучше балансируют эффективность и переносимость, чем другие добавки первой линии, включая литий и гормон щитовидной железы, хотя это разумные альтернативы [63,104,105].

Кроме того, рандомизированные исследования показали, что усиление антипсихотиками второго поколения, включая арипипразол, брекспипразол и кветиапин, может способствовать тяжелой депрессии, проявляющей высокий уровень тревожных симптомов [106-109]. Этот распространённый подтип депрессии называют тревожной депрессией или депрессией с тревожным стрессом и характеризуется такими симптомами, как напряжение или беспокойство, беспокойство, мешающее концентрации, чрезмерные страхи и психомоторное возбуждение (например, ходьба взад-вперёд и ломание рук) [9,110,111]. Клинические особенности и диагностика тревожной депрессии обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Депрессия у взрослых: клинические признаки и диагностика», раздел «Специфические созвездия симптомов».)

●**Применение, безопасность и побочные эффекты** – (см.  «Униполярная депрессия у взрослых: лечение антипсихотиками второго поколения».)

●**Эффективность** – Рандомизированные исследования показывают, что дополнение антипсихотиками второго поколения может быть эффективным при депрессии, устойчивой к лечению [112-115]. Однако уверенность в эффективности препаратов ограничена из-за высокого или неопределённого риска смещения в исследованиях и их относительно короткой продолжительности. Например, большинство испытаний финансировались производителем.

Следующие пункты описывают эффективность дополнительных антипсихотиков второго поколения:

•По сравнению с плацебо — Многочисленные исследования показывают, что антипсихотики второго поколения эффективнее, чем плацебо [116]. Мета-анализ 28 исследований (n>7300 пациентов) показал, что ответ был на 40 процентов выше при добавлении антипсихотиков второго поколения, чем при плацебо (относительный риск 1,4, 95% ДИ 1,3-1,5; абсолютное снижение риска 8,3%, 95% ДИ 6,3-11,1) [117].

•По сравнению с переходом на антидепрессанты — открытые исследования показали, что дополнительное лечение антипсихотиками второго поколения (обычно арипипразол) увеличивает краткосрочную ремиссию по сравнению с переходом на антидепрессанты. Например, в 12-недельном исследовании с участием 1016 пациентов ремиссия была умеренно выше у пациентов, получавших увеличение текущего антидепрессанта арипипразолом, по сравнению с теми, кто перешёл на монотерапию бупропионом (29 против 22 процентов, относительный риск 1,3, 95% ДИ 1,1-1,6) [87]. Однако дополнительный арипипразол вызвал дополнительный набор веса, акатизию, сонливость и аномальные значения в нескольких лабораторных анализах. Два других, более мелких исследования также показали преимущества при увеличении приёма арипипразола по сравнению с переходом на другой антидепрессант [88,89].

•По сравнению с другими дополнительными методами лечения — немногие исследования сравнивали аугментационные процедуры напрямую. В одном сетевом мета-анализе реакция или ремиссия были более вероятны при использовании арипипразола и кветиапина , чем при использовании других агентов [116]. Однако это в основном основывалось на косвенных сравнениях. Два исследования выявили сопоставимую пользу для дополнительного арипипразола по сравнению с дополнительным бупропионом [87] или дополнительным ТМС [89].

●**Выбор антипсихотика второго поколения** — При выборе антипсихотика второго поколения для усиления текущего антидепрессанта наш общий порядок предпочтений следующий: арипипразол, рисперидон, луматеперон, кветиапин, брекспипразол и реже карипразин, зипразидон или оланзапин [81,112,116,118-121]. Арипипразол часто используется первым, поскольку, по-видимому, вызывает меньше побочных эффектов, чем другие антипсихотики второго поколения (таблица 11). Однако немногие личные испытания сравнивали антипсихотики второго поколения друг с другом или с другими активными методами лечения, и разумно использовать эти препараты в другой последовательности.

Примеры клинических факторов, которые могут повлиять на выбор антипсихотика второго поколения, включают следующие:

•История экстрапирамидальных симптомов — рисперидон следует избегать.

•Выраженная бессонница — Кветиапин может быть полезен.

•Ожирение — Оланзапин следует избегать, особенно для длительного лечения (например, ≥12 недель), поскольку он несёт самый высокий риск набора веса и развития диабета [122-124]. Если оланзапин будет использоваться для увеличения веса, мы рекомендуем сочетать его с самидорфаном, что может снизить набор веса [125].

Дополнительная информация о побочных эффектах антипсихотиков второго поколения обсуждается отдельно. (См.  раздел «Антипсихотические препараты второго поколения и другие антипсихотики: фармакология, назначение и побочные эффекты», раздел «Побочные эффекты».)

Другие варианты медикаментов для увеличения — пациенты, выбравшие дополнение с помощью фармакотерапии при резистентной к лечению депрессии, могут не реагировать на антипсихотики второго поколения.

Для этих пациентов мы рекомендуем использовать литий или гормон щитовидной железы на основе рандомизированных исследований [116]. Однако уверенность в эффективности препаратов ограничена из-за высокого или неопределённого риска смещения в исследованиях и их относительно короткой продолжительности. Конкретный выбор между литием и гормоном щитовидной железы основан на предпочтениях пациента, побочных эффектах и предыдущей истории лечения; Личные испытания показывают, что ремиссия с каждым из них сопоставима [126,127].

● **Литий** – Хотя увеличение с помощью лития может помочь пациентам с депрессией, устойчивой к лечению [103], людям с заболеваниями почек или щитовидной железы обычно следует избегать применения препарата. Кроме того, литий более подвержен токсичности, чем антипсихотики и гормоны щитовидной железы, и требует периодического контроля концентрации в сыворотке. В целом, литий переносится хуже, чем плацебо [116].

Вопросы введения, безопасность и побочные эффекты лития обсуждаются в других местах. (См.  «Униполярная депрессия у взрослых: лечение литием» и  «Биполярное расстройство у взрослых и литий: фармакология, применение и управление побочных эффектов»,  а также «Почечная токсичность лития» и  «Литий и щитовидная железа».)

Рандомизированные исследования показывают, что дополнение литием эффективно при депрессии, устойчивой к лечению [81,103]. В пяти мета-анализах (общее количество образцов варьировалось от 166 до 640 пациентов), сравнивавших дополнительный литий с плацебо, вероятность ответа на литий была в два-три раза выше [113 116 128-130]. В качестве примера, один мета-анализ (n = 237) показал, что реакция на литий или плацебо происходила у 46 против 25 процентов [128].

Ещё одним потенциальным преимуществом лития является снижение риска суицида.

●**Гормон щитовидной** железы – Гормон щитовидной железы (обычно Т3) также может быть полезен при депрессии, устойчивой к лечению [103]. Одно из преимуществ использования гормона щитовидной железы заключается в том, что его переносимость, по-видимому, превышает уровень антипсихотиков второго поколения и лития. Однако гормон щитовидной железы следует использовать с осторожностью у пожилых пациентов (например, в возрасте ≥60 лет) или у людей с ишемической болезнью сердца.

Применение, вопросы безопасности и побочные эффекты гормона щитовидной железы обсуждаются в других статьях. (См.  «Униполярная депрессия у взрослых: усиление антидепрессантов гормоном щитовидной железы» и  «Лечение первичного гипотиреоза у взрослых».)

В сетевом мета-анализе рандомизированных исследований, включавшего четыре испытания, в которых 115 пациентов получали гормон щитовидной железы, ответ наблюдался почти у вдвое большего числа пациентов, получивших дополнение гормоном щитовидной железы, чем плацебо (относительный риск 1,9, 95% ДИ 1,2-3,1) [113]. В одном из исследований (n = 33) ответ был выше при Т3, чем при плацебо (59 против 19 процентов) [127].

Пациенты, которые выбирают аугментацию с помощью фармакотерапии для лечения резистентной к лечению депрессии, могут снизить или не реагировать на антипсихотики второго поколения, литий или гормон щитовидной железы. Для таких пациентов мы рекомендуем внутривенный кетамин или интраназальный эскетамин, второй антидепрессант или стимулятор, похожий на препарат. Конкретный выбор основан на предпочтениях пациента, побочных эффектах и предыдущей истории лечения, учитывая нехватку личных испытаний:

●******Кетамин или ****эскетамин** – Многочисленные рандомизированные исследования показали, что внутривенный кетамин или интраназальный эскетамин может помочь пациентам с депрессией, устойчивой к лечению [103,131]. Хотя кетамин или эскетамин часто применяются при тяжелой депрессии, их также применяют и при умеренных эпизодах, а реже — при лёгких эпизодах. Определение тяжести депрессии описано в таблице (таблица 5).

Администрация, advЭффекты и эффективность кетамина и эскетамина при депрессии, устойчивой к лечению, обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Кетамин и эскетамин для лечения униполярной депрессии у взрослых: применение и побочные эффекты» и  «Лечение тяжелой депрессии, устойчивой к лечению тяжёлой тяжёлой депрессии у взрослых», раздел «Эффективность».)

●**Второй антидепрессант** — пациентов с резистентной к лечению большой депрессией обычно лечат путем продолжения первоначального антидепрессанта, который не дал достаточного ответа, и добавления второго антидепрессанта [103,131-133]. Ретроспективные исследования пациентов, лечивших депрессию одним антидепрессантом, показали, что второй антидепрессант был добавлен примерно у 10 процентов пациентов [134,135].

Добавление второго антидепрессанта может потребовать меньшего количества базовых лабораторных анализов и меньшего контроля, чем добавление антипсихотика, лития или трийодотиронина. Кроме того, дополнение вторым антидепрессантом может вызывать меньше побочных эффектов по сравнению с другими препаратами, часто используемыми для аугментации, такими как антипсихотики второго поколения и литий [6]. Мета-анализы рандомизированных исследований показали, что прекращение лечения из-за побочных эффектов было аналогично с комбинацией антидепрессантов или монотерапией [136,137].

• **Комбинации, которых следует избегать** — Некоторых комбинаций антидепрессантов следует избегать. Например, сочетание ингибитора моноаминоксидазы (МАОИ) с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибитором обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI), модулятором серотонина, атипичным антидепрессантом или трициклическим препаратом может вызвать серотониновый синдром или гипертонический кризис. [85,133,138]. (См. «Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): фармакология, применение, безопасность и побочные эффекты».)

•**Выбор дополнительного антидепрессанта** – Для взрослых с униполярной большой депрессией, которые лечатся комбинациями антидепрессантов, нет единого мнения относительно того, какие именно антидепрессанты следует назначать [139]. В целом мы используем препараты с простым метаболизмом и минимальными или отсутствующими фармакокинетическими взаимодействиями [12,138,140].

Мы также пытаемся сочетать антидепрессанты с различными фармакодинамическими эффектами (механизмами действия) [138]. Рандомизированные исследования показывают, что сочетание ингибитора обратного захвата моноамина (СИОЗС, СИОЗС или трициклический антидепрессант) с пресинаптическим антагонистом альфа2-ауторецепторов (миансерин, миртазапин или тразодон) может обеспечить лучшие результаты по сравнению с монотерапией антидепрессантов [136]. Оба класса препаратов, по-видимому, являются фармакодинамически и клинически синергетичными, поэтому беспокойство, обычно наблюдаемое при ингибиторах обратного захвата, компенсируется седацией, которая может возникать при антагонистах альфа-2-ауторецепторов.

Доза антидепрессантов, используемых в комбинированных методах лечения, в целом должна соответствовать принятым рекомендациям по дозировке, применяемым в монотерапии для выбранных препаратов (таблица 12).

Если дополнение вторым антидепрессантом успешное, мы сохраняем его и решаем, продолжать ли первоначальный антидепрессант, исходя из эффективности, побочных эффектов и предпочтений пациента.

•**Эффективность** – Общая эффективность дополнения вторым антидепрессантом при депрессии, устойчивой к лечению, кажется ограниченной [6,12]. В мета-анализе 20 рандомизированных исследований (n>4500) улучшение было выше при использовании комбинаций антидепрессантов, чем с монотерапией антидепрессантов, но клиническое преимущество комбинированной терапии было небольшим [136]. В одном из крупных исследований (n>1000) ответ был лишь умеренно лучше при использовании двух антидепрессантов по сравнению с монотерапией антидепрессантов (52 против 43 процентов) [141].

Полезность дополнения вторым антидепрессантом может зависеть от конкретного препарата, который добавляется [6]. Например, многочисленные метаанализы рандомизированных исследований у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, показывают, что дополнительное лечение миртазапином умеренно полезно [131,136]. В то же время другие мета-анализы не показали, что сочетание бупропиона с другим антидепрессантом явно улучшает результаты по сравнению с монотерапией антидепрессантов [116,131,136].

●**Стимулятор или препарат, похожий **на стимулятор – Резистентная к лечению депрессия также может реагировать на усиление стимулятором лиздексамфетамином или препаратом, похожим на стимулятор, таким как модафинил или прамипексол. Другой вариант — армодафинил (изомер модафинила более длительного действия); Однако доказательств пользы адъюнктивного армодафинила мало, и в некоторых случаях ценообразование может быть слишком высоким [12,142].

Эти препараты могут быть особенно полезны при депрессии, характеризующейся усталостью, анергией, гиперсомнией, снижением мотивации и способности начинать деятельность, а также при ангедонии и нарушении памяти и концентрации [143,144].

Применение и эффективность этих препаратов следующие:

•**Лисдексамфетамин** — Лисдексамфетамин начинается с дозы 30 мг/день и титрируется до 50–70 мг/день в зависимости от реакции и переносимости [145-147].

Сетевой метаанализ рандомизированных исследований, включая три исследования, в которых 370 пациентов получали лиздексамфетамин, показывает, что частота ответа с лисдексамфетамином немного выше, чем при плацебо (относительный риск 1,18, 95% ДИ 1,03-1,37) [113]. В одном из исследований (n = 143) у большего числа пациентов с лисдексамфетамином наблюдалось значительное или значительное улучшение по сравнению с плацебо (61 против 39 процентов) [146]. Однако другое исследование (n = 424) показало, что результаты сопоставимы с лисдексамфетамином и плацебо [147].

• **Модафинил** — Модафинил начинается с 100 мг/день и титрируется до 200–400 мг/день в зависимости от реакции и переносимости [145,148,149].

Объединённый анализ двух рандомизированных исследований (n = 348) показал, что у пациентов было значительно больше Или значительно улучшился с модафинилом по сравнению с плацебо (42 против 31 процента) [149]. Однако тошнота и нервозность наблюдались более чем у вдвое большего числа пациентов, получавших модафинил.

• **Прамипексол** — прамипексол с мгновенным  высвобождением вводится одной дозой ночью, начиная с 0,25 мг и увеличивая дозу каждые три дня до целевой дозы 2,5 мг, в зависимости от переносимости и реакции [150].

Несколько рандомизированных исследований показывают, что дополнение с помощью прамипексола может быть эффективным при депрессии, устойчивой к лечению [151]. В качестве примера одно исследование (n = 150) показало, что ответ происходил чаще при добавлении прамипексола, чем при плацебо (44 против 16 процентов, относительный риск 2,7, 95% ДИ 1,5-5,0) [150]. Однако прекращение лечения из-за побочных эффектов было выше при активном лечении (20 против 5 процентов). Побочные эффекты при применении прамипексола включали тошноту, головную боль и головокружение.

Проблемы с лечением аугментацией — При аугментации депрессии, устойчивой к лечению, могут возникнуть следующие проблемы:

● **Взаимодействия лекарственного** препарата — В большинстве случаев взаимодействия между антидепрессантами и дополнительными препаратами (например, антипсихотиками второго поколения, литием или трийодотиронином) обычно не являются проблемой. Однако сочетание МАОИ с другим антидепрессантом, таким как СИОЗС, СИОЗС или трициклическим препаратом, может вызвать серотониновый синдром или гипертонический кризис [85,133,138]. Кроме того, второй антидепрессант может подавлять метаболизм текущего антидепрессанта, тем самым повышая его уровень в сыворотке и, возможно, вызывая побочные эффекты [152].

Специфические взаимодействия между антидепрессантом и другим препаратом могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

●**Продолжительность лечебного испытания и изменение препаратов** – Пациенты с резистентностью к лечению, которые получают дополнительную фармакотерапию и не реагируют удовлетворительно в течение шести-восьми недель после достижения целевой дозы или не переносят комбинацию, следует лечить второй комбинацией. Однако пациенты, улучшившиеся менее чем на 30 процентов по сравнению с исходным уровнем к четвёртой неделе лечения терапевтической дозой, вряд ли будут дальше реагировать на более длительное лечение, после чего следует заменить аугментационный агент [153-157].

Для смены аугментационных средств мы рекомендуем постепенно снижать и прекращать неудачное дополнительное лекарство в течение одной-двух недель, одновременно с началом и увеличением приёма другого дополнительного препарата. Неудачное лекарство обычно постепенно снижается на одинаковую дозу при каждом снижении дозы. Например, арипипразол на 15 мг в день снижается на 5 мг каждые один-три дня. В то же время действующий антидепрессант продолжается в той же дозе.

●**Количество одновременных препаратов** – Отсутствие ответа на дополнительный препарат может привести к тому, что клиницисты будут назначать дополнительное лекарство без прекращения предыдущего, что в конечном итоге может привести к одновременному назначению относительно большого количества препаратов (например, ≥4 психотропных препарата). Однако мы обычно избегаем сложных схем медикаментов, поскольку нет данных, подтверждающих их полезность, и пациенты могут чувствовать себя хуже из-за накопленных побочных эффектов.

●**Количество исследований с дополнительным** применением — неясно, сколько исследований дополнительной терапии должны проводить клиницисты перед переходом на антидепрессант. Во многих случаях, если пациенты с депрессией, устойчивой к лечению, не реагируют на первую попытку аугментации, мы обычно предоставляем ещё два или три курса дополнения вторым препаратом. Если это не даёт результата, добавляем психотерапию или ТМС; Если это не удаётся, добавляем другое. Если пациент остаётся в депрессии, мы переходим на антидепрессанты.

Однако на любом этапе этой последовательности испытаний по дополнению разумно перейти с текущего антидепрессанта на другой антидепрессант, психотерапию или ТМС. (См. разделы «Смена антидепрессантов » ниже, «Психотерапия » и «Транскраниальная магнитная стимуляция » ниже.)

Смена антидепрессантов — Существует несколько вариантов смены антидепрессантов при депрессии, устойчивой к лечению.

Выбор конкретного препарата — Для пациентов с резистентной к лечению депрессией, которые меняют антидепрессанты, доступно несколько вариантов (таблица 12). Обычно мы используем препарат из другого класса (то есть с другим механизмом действия), а не переходим на антидепрессанты из того же класса, особенно если есть проблемные, общеклассовые побочные эффекты, вызванные переходом (например, сексуальная дисфункция, которая может возникать при разных СИОЗС) [96,138].

Переход на другой класс антидепрессантов основан на объединённом анализе четырёх рандомизированных исследований у пациентов (n = 1496), которые не отреагировали на СИОЗС и были переведены на антидепрессанты без СИОЗС или другой СИОЗС [158]. Ремиссия была статистически выше у пациентов, перешедших на другой класс препаратов (28 против 24 процентов), а прекращение приёма из-за побочных эффектов было сопоставимо для обеих групп. Однако, учитывая небольшую разницу в ремиссии (4 процента), переход от одного СИОЗС к другому является разумным [43 159].

Наиболее часто изучаемые антидепрессанты приведены следующим образом и представлены в нашем общем порядке предпочтений на основе эффективности, безопасности, побочных эффектов (таблица 13), потенциала взаимодействий лекарственных препаратов и простоты использования [1,100,158]. Однако разумно использовать препараты в другой последовательности. В относительно немногих личных исследованиях, сравнивающих разные антидепрессанты при депрессии, устойчивой к лечению, эффективность часто сопоставима [1,92].

Другие факторы, которые следует учитывать при изменении антидепрессантов, включают историю предыдущего лечения, предпочтения пациента, стоимость и сопутствующие общие медицинские состояния. Например, пациентам с приступными расстройствами следует избегать бупропиона, с избыточным весом — миртазапина, а с сердечно-сосудистыми заболеваниями — трициклические и МАОИ.

Исследования пытались предсказать эффективность антидепрессанта на основе фармакогенетического тестирования, которое оценивает гены, участвующие в фармакокинетике и фармакодинамике антидепрессанта [160,161]. Однако использование этих тестов не является стандартной практикой, поскольку они не всегда приводят к клинически значимым результатам для лечения депрессии [12,162]. В 24-недельном рандомизированном исследовании с открытым лейблом у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению (n = 1944), ремиссия была почти идентичной после перехода на новый антидепрессант на основе фармакогенетического тестирования или предоставления обычной помощи (17 и 16 процентов) [163].

● **Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина** – Для пациентов с резистентной депрессией, которые переходят на антидепрессанты, мы обычно выбираем SNRI венлафаксин с пролонгированным высвобождением, поскольку он широко изучен. Однако другие СИОЗС являются разумными альтернативами.

Несколько исследований поддерживают переход на венлафаксин при резистентной депрессии [158]. Объединённый анализ трёх рандомизированных исследований (n = 3375) показал, что ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, перешедших на венлафаксин, чем у тех, кто перешёл на другой СИОЗС (54 против 45 процентов) [164]. Кроме того, прекращение лечения из-за побочных эффектов было сопоставимо для обеих групп.

Фармакология, назначение и побочные эффекты венлафаксина и других СИОЗС обсуждаются отдельно. (См.  «Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина: фармакология, применение и побочные эффекты».)

●**Атипичные антидепрессанты** – Для пациентов с депрессией, устойчивых к первоначальному лечению СИОЗС, рандомизированные исследования показывают, что ремиссия статистически сопоставима для тех, кто переходит либо на атипичный антидепрессант ( например, бупропион или миртазапин), либо на другой СИОЗС [92]. В исследовании STAR*D 14-недельное открытое исследование (n = 477) показало, что переход на бупропион с устойчивым высвобождением или сертралин обеспечивал схожие показатели переносимости и ремиссии (21 и 18 процентов) [165].

Ещё одним нетипичным антидепрессантом является декстрометорфан-бупропион. Хотя этот препарат одобрен для лечения униполярной большой депрессии и может иметь большую пользу, чем только бупропион , мало какие исследования сравнивали его с другими антидепрессантами.

Фармакология, применение и побочные эффекты атипичных антидепрессантов обсуждаются отдельно. (См.  «Атипичные антидепрессанты: фармакология, назначение и побочные эффекты».)

● **Модуляторы серотонина** – Кроме того, разумно переходить пациентам с неэффективного антидепрессанта на серотониновые модуляторы, такие как вортиоксетин и вилазодон [63]. (См. «Модуляторы серотонина: фармакология, применение и побочные эффекты».)

● **Трициклические антидепрессанты** – Трициклические антидепрессанты являются препаратами третьей или четвёртой линии для лечения депрессии из-за их больших рисков безопасности (например, кардиотоксичности и потенциальной смертности при передозировке) и менее благоприятных профилей побочных эффектов [6,166]. Однако для пациентов с резистентной к лечению депрессией эффективность и переносимость трициклических препаратов могут быть сопоставимы с другими антидепрессантами и СИОЗС.

Рандомизированные исследования с открытой меткой показывают, что трициклическая форма приводит к ремиссии у 20–70 процентов пациентов [12 167 168]:

•В исследовании STAR*D 14-недельное исследование (n = 235) показало, что ремиссия статистически сопоставима у пациентов, перешедших на нортриптилин или миртазапин (20 и 12 процентов), как и переносимость [169].

•10-недельное исследование показало, что у пациентов, не отреагировавших на первоначальный антидепрессант (n = 112), ремиссия наблюдалась у большего числа пациентов, перешедших на имипрамин , чем у тех, кто добавил миртазапин (71 против 39 процентов) [170]. Однако прекращение приёма по общим причинам было вдвое выше при имипрамине (9 и 4 процента).

Фармакология, применение и побочные эффекты трициклических препаратов обсуждаются отдельно. (См.  «Трициклические и тетрациклические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты».)

●**Ингибиторы моноаминоксидазы** – МАОИ редко назначаются из-за потенциально смертельных взаимодействий лекарственно-лекарственного и продуктового препарата, а также из-за побочных эффектов и опасности МАОИ при передозировках [12,166,171]. Тем не менее, переход на МАОИ может быть полезен для пациентов с тяжелой депрессией, устойчивой к другим классам лекарств [6,12,72,164]. В сетевом мета-анализе 52 рандомизированных исследований (n>6400) четыре МАОИ, три СИОЗС и шесть трициклических были более эффективными, чем плацебо [172]. Кроме того, как реакция, так и прекращение всех причин были сопоставимы для каждого из 13 препаратов.

Фармакология, применение, диетические ограничения (таблица 14) и побочные эффекты МАОИ обсуждаются отдельно. (См. «Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): фармакология, применение, безопасность и побочные эффекты».)

Внедрение перехода — Для пациентов, устойчивых к лечению, которые переходят на антидепрессанты, обычно мы перекрёстно снижаем дозу, то есть снижаем и прекращаем неудачный препарат в течение одной-двух недель, пока другой антидепрессант уже начинается и увеличивается. Неудачное лекарство обычно постепенно снижается на одинаковую дозу при каждом снижении дозы. Например, венлафаксин с пролонгированным высвобождением на 225 мг в день снижается на 37,5–75 мг в день каждые один-три дня. Дополнительная информация о внедрении коммутаторов обсуждается отдельно. (См.  раздел «Смена антидепрессантов у взрослых», раздел «Смена антидепрессантов».)

Если для переключения антидепрессантов используется перекрёстное постепенное снижение, клиницисты должны учитывать перекрывающиеся профили побочных эффектов (таблица 13), а также возможные взаимодействия лекарственных препаратов, такие как синдром серотонина. (См.  «Серотониновый синдром (серотониновая токсичность)».)

Если пациентов переключают на МАОИ, перекрёстное постепенное постепенное снижение** не** следует применять. (См. «Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): фармакология, применение, безопасность и побочные эффекты».)

Специфические взаимодействия между антидепрессантами можно определить с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

Для пациентов, которые изначально получили аугментацию, не отреагировали и переходят на антидепрессанты, мы обычно сохраняем текущий дополнительный препарат.

Психотерапия — Некоторые пациенты с депрессией, устойчивой к лечению, могут выбрать добавить или перейти к психотерапии. Однако пациенты, устойчивые к лечению, обычно отказываются от психотерапии, несмотря на её доказанные преимущества [83]. Кроме того, психотерапия может быть недоступна. (См. выше раздел «Совместное принятие решений ».)

Аугментация против смена — При депрессии, устойчивой к лечению, обычно добавляем психотерапию к текущему антидепрессанту. Однако пациенты могут разумно выбрать переход на психотерапию (например, действующий антидепрессант вызывает побочные эффекты). Ни одно личное исследование не сравнивало дополнительную психотерапию с переходом на психотерапию при депрессии, устойчивой к лечению.

Рандомизированные исследования показывают, что дополнение психотерапией при депрессии, устойчивой к лечению, может быть эффективным [104,173,174]. Однако ограничения этих результатов включают отсутствие ослепления и относительно короткое наблюдение.

Метаанализы исследований (примерно 550–3000 пациентов) показали, что:

●Ответ наблюдался у большего числа пациентов, получивших дополнение психотерапией, чем монотерапия антидепрессантами (52 против 26 процентов; относительный риск 1,8, 95% ДИ 1,2-2,7) [175].

●Улучшение было выше при использовании антидепрессантов и дополнительной психотерапии, чем при использовании антидепрессантов только [176]. В одном из крупнейших исследований (n = 446) ремиссия произошла у большего числа пациентов, получивших дополнительную психотерапию, чем только антидепрессанты (48 против 29 процентов) [177].

●Общее прекращение лечения с помощью дополнительной психотерапии и монотерапии антидепрессантов было сопоставимо [175,177].

Рандомизированные исследования также показывают, что переход на психотерапию является разумным подходом для лечения тяжелой депрессии, устойчивой к лечению. Например, несколько исследований показали, что эффективность перехода на психотерапию или другой антидепрессант сопоставима [178,179]. Другие исследования показали, что только психотерапия эффективна для начального лечения депрессии. (См. раздел «Варианты психотерапии» ниже и  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Эффективность психотерапии».)

Варианты психотерапии — существует несколько вариантов психотерапии для управления депрессией, устойчивой к лечению.

Для пациентов с униполярной большой депрессией, которые получают антидепрессант в качестве начального лечения и не улучшают состояние, усиление структурированной психотерапии часто оказывается полезным [4-7,104,173,174].

●**Администрирование** – Количество сеансов психотерапии не стандартизировано. Одна из рекомендаций предполагает, что оптимальное число составляет от 12 до 16 [6], что соответствует числу, проведённым во многих рандомизированных исследованиях [176]. Кроме того, занятия два раза в неделю могут быть лучше, чем занятия раз в неделю.

●**Специфический выбор** — у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, которые получают психотерапию в качестве дополнения к своему антидепрессанту, конкретный выбор обычно основывается на доступности и предпочтениях пациента, поскольку эффективность между различными устоявшимися психотерапиями, по-видимому, сопоставима, согласно метаанализу рандомизированных исследований [176]. Аналогично, исследования пациентов, обращающихся на начальное лечение депрессии, показывают, что нет убедительных доказательств того, что среди стандартных психотерапий одна из них превосходит другие. (См.  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Выбор конкретного антидепрессанта».)

При выборе психотерапии мы часто применяем либо когнитивно-поведенческую терапию (КПТ), либо межличностную психотерапию, поскольку они являются наиболее широко изученными и подтверждены рандомизированными исследованиями депрессии, устойчивой к лечению [6]:

• **Когнитивно-поведенческая терапия **— Многочисленные исследования показывают, что добавление КПТ в антидепрессант полезно при депрессии, устойчивой к лечению [131,176]. В качестве примера, мета-анализ трёх рандомизированных исследований (n = 522) показал, что улучшение было выше при дополнительной КПТ [175]. В крупнейшем исследовании (n = 419) ответ наблюдался у большего числа пациентов, получавших дополнительную КПТ, чем только антидепрессанты (46 против 22 процентов; коэффициент вероятностей 3, 95% ДИ 2-5), и польза сохранялась спустя три-пять лет [180,181].

Другие исследования показали, что эффективность перехода на психотерапию или другой антидепрессант сопоставима:

-Исследование (n = 122) показало, что ремиссия сопоставима у пациентов, перешедших на когнитивную терапию или другой антидепрессант (25 и 28 процентов), как и прекращение лечения из-за побочных эффектов [179]. Приемлемость когнитивной терапии была выше среди пациентов с более высоким образованием (например, выпускников колледжей) и семейной историей расстройств настроения [83].

-Другое исследование (n = 140) показало, что ответ после перехода на КПТ или антидепрессант был сопоставим, но прекращение лечения по общим причинам произошло у меньшего числа пациентов, получивших КПТ, чем фармакотерапию (13 против 28 процентов) [182].

Введение КПТ обсуждается отдельно. (См.  раздел «Обзор психотерапии», раздел «Когнитивные и поведенческие терапии».)

•**Межличностная психотерапия** — мета-анализ трёх исследований у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению (n = 234) показал, что улучшение было более заметным при дополнительной межличностной психотерапии [176]. Например, крупнейшее исследование (n = 124) показало, что ответ наблюдался у большего числа пациентов, получивших дополнение межличностной психотерапии, чем монотерапию антидепрессантами (70 против 51 процента), и польза сохранялась спустя 12 месяцев [183].

Применение межличностной психотерапии обсуждается отдельно. (См. «Межличностная психотерапия (ИПТ) для взрослых с депрессией: специфические вмешательства и методы».)

Другие методы терапии с доказанной эффективностью при депрессии, устойчивой к лечению, включают когнитивную терапию на основе осознанности (MBCT) и краткосрочную психодинамическую психотерапию:

• **Когнитивная терапия, основанная на осознанности** — несколько исследований поддерживают использование MBCT при депрессии, устойчивой к лечению. Мета-анализ (n = 325) показал, что улучшение было выше при продолжающейся фармакотерапии с дополнительным MBCT, чем при самостоятельной фармакотерапии [176]. В последующем исследовании (n = 234) восстановление после тяжелой депрессии было более интенсивным при MBCT плюс обычном уходе, чем при обычном уходе (19 против 9 процентов; коэффициент шансов 2,29, 95% ДИ 1,03-5,09), а польза продолжилась на 34-й неделе [184].

Администрирование MBCT обсуждается отдельно. (См.  "Большая униполярная депрессия: лечение с помощью когнитивной терапии на основе осознанности".)

• **Краткосрочная психодинамическая психотерапия** — психодинамическая психотерапия также продемонстрировала эффективность при устойчивой к лечению униполярной большой депрессии [131,185]. Рандомизированное исследование продолжительностью 20 недель (n = 60 пациентов) показало, что ремиссия наступила у большего числа пациентов, получивших дополнительную психодинамическую психотерапию плюс обычный уход, чем обычное лечение (36 против 4 процентов) [178].

Применение психодинамической психотерапии обсуждается отдельно. (См.  «Униполярная депрессия у взрослых: психодинамическая психотерапия».)

Дополнительные психотерапии, подходящие для лечения резистентной к лечению депрессии, включают поведенческую активацию, семейную и семейную терапию, а также поддерживающую психотерапию. (См.  «Терапия поведенческой активации для лечения униполярной большой депрессии»,  «Униполярная депрессия у взрослых: семейная и семейная терапия » и  «Униполярная депрессия у взрослых: поддерживающая психотерапия».)

Транскраниальная магнитная стимуляция — При депрессии, устойчивой к лечению, еще одним разумным вариантом является добавление или переход на ТМС.

●**Аугментация против переключения** — ТМС при депрессии, устойчивой к лечению, обычно применяется вместе с антидепрессантами [186]. В мета-анализе 113 рандомизированных исследований нейромодуляционных вмешательств терапия использовалась как дополнение в 63 процентах исследований [187].

Однако переход на ТМС — разумная альтернатива (например, антидепрессант вызывает побочные эффекты). Ни одно личное исследование не сравнивало аугментацию с ТМС с переходом на ТМС при депрессии, устойчивой к лечению.

Введение ТМС обсуждается отдельно. (См.  «Большая униполярная депрессия: Введение транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС)».)

●**Эффективность**

•Аугментация — Для пациентов с тяжёлой депрессией, которые не реагируют на первоначальное лечение антидепрессантом, дополнительное лечение с помощью ТМС может быть эффективным [13,103,187-194]. Сетевой метаанализ 26 исследований (n>1000 пациентов) показал, что реакция при активном ТМС была в два раза выше, чем при фиктивном лечении (относительный риск 2,1, 95% ДИ 1,2-3,5) [195]. Кроме того, прекращение лечения по общим причинам было сопоставимо для обеих групп.

Последующие исследования также показали, что дополнительный ТМС более эффективен, чем смена антидепрессантов, так что:

-Ответ чаще происходил при ТМС (38 против 15 процентов пациентов) [90].

-ТМС давал на один ответ больше, чем переключение на каждые семь пациентов с каждой стратегией (количество необходимого для лечения = 7) [89].

•Смена — Рандомизированные исследования также показали, что переход с текущего антидепрессанта на ТМС может быть полезен при резистентной к лечению большой депрессии. В качестве примера, одно исследование (n = 301) показало, что ответ был в два раза выше у пациентов, перешедших на активный ТМС, чем у фиктивного ТМС (24 против 12 процентов) [196]. Кроме того, прекращение лечения из-за побочных эффектов было сопоставимо для обеих групп.

ПОСЛЕДУЮЩЕЕ И ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ

Мониторинг — мы регулярно контролируем пациентов по следующим проблемам. Типичная частота при остром лечении варьируется от одной до четырёх недель, в зависимости от остроты:

●Симптомы депрессии – Мы оцениваем пациентов на предмет всех симптомов депрессии (таблица 1), включая суицидальные мысли и поведение.

Для мониторинга симптомов доступны стандартизированные шкалы оценки для самоотчётов и депрессии, включая девятипунктный Опросник здоровья пациентов (таблица 6). Этот инструмент измеряет частоту симптомов как показатель тяжести и широко используется для определения реакции на лечение. Дополнительная информация о уходе на основе измерений, включая анкету здоровья пациентов, обсуждается отдельно. (См.  «Использование весов для мониторинга симптомов и лечения депрессии (уход на основе измерений)».)

●Нарушение профессиональных и межличностных функций.

●Побочные антидепрессантные эффекты, которые следует контролировать согласно указаниям. (См.  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: первичное лечение антидепрессантами», раздел «Устранение побочных эффектов».)

●Соблюдение лечения. (См.  раздел «Депрессия у взрослых: общие принципы и прогноз», раздел «Усиление приверженности».)

Дополнительная информация о мониторинге пациентов, включая частоту, обсуждается отдельно. (См.  раздел «Большое депрессивное расстройство у взрослых: подход к начальному лечению», раздел «Постоянный мониторинг и последующее наблюдение».)

Пациенты, не реагирующие — депрессия, устойчивая к лечению, может не реагировать на несколько курсов лечения, включая дополнение с помощью фармакотерапии, психотерапии или транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС); смена антидепрессантов; и/или переход на психотерапию или ТМС. По мере продвижения этих испытаний, с дополнением и сменой или наоборот, мы призываем пациентов продолжать лечение и сосредотачиваться не только на функционировании, а также на симптомах депрессии.

Рандомизированные исследования показали, что электросудорожная терапия (ЭСТ) может помочь пациентам с депрессией, устойчивой к лечению. Хотя ЭСТ обычно применяется при тяжелой депрессии, она также применяется при умеренных эпизодах. Определение тяжести депрессии описано в таблице (таблица 5).

Нет установленных критериев количества неудачных попыток справиться с устойчивой к лечению и умеренно тяжёлой депрессией до начала ЭСТ. Мы часто предлагаем его пациентам, которые провалили относительно большое количество лечебных испытаний (например, пять) в терапевтических дозах в течение достаточного времени и остаются в депрессии несколько месяцев.

Дополнительная информация об ЭСТ обсуждается отдельно. (См.  разделы «Обзор электросудорожной терапии (ЭСТ) для взрослых» и  «Методика проведения электросудорожной терапии (ЭСТ) у взрослых»,  а также «Медицинская оценка для электросудорожной терапии» и  «Управление лечению резистентной к лечению тяжёлой тяжёлой депрессии у взрослых», раздел «Следующий шаг лечения».)

Поддерживающая терапия — пациентам, страдающим от резистентной к лечению депрессии, обычно требуется поддерживающая терапияТмент. (См.  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: продолжение и поддерживающее лечение».)

ПРОГНОЗ —

Большинство пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, в конечном итоге выздоравливают. Однако это состояние связано с повышенным риском смерти.

●**Восстановление** — хотя ремиссия униполярной большой депрессии часто не наступает после начального лечения, примерно 67 процентов пациентов в конечном итоге проходят после одного или нескольких курсов следующего этапа лечения [1,197,198].

Вероятность ремиссии при депрессии, резистентной к лечению, может снижаться при последовательных неудачах лечения [199], и пациенты, не связанные с ремиссией после нескольких последовательных испытаний, имеют относительно низкую вероятность ремитации при дополнительных испытаниях [72,200,201]. В качестве примера проспективное наблюдательное исследование (n = 3671) показало, что скорость ремиссии после каждого этапа лечения была следующей: [1]:

•Первоначальное лечение — 37 процентов

•Шаг 2 – 31 процент

•Шаг 3 – 14 процентов

•Шаг 4 – 13 процентов

Относительно большая разница в ремиссии — от этапа 2 до ступени 3 — подтверждает широко используемое определение устойчивой к лечению депрессии (отсутствие ответа на два метода лечения). (См. выше раздел «Определения ».)

Пациенты с депрессией, устойчивой к лечению, часто прекращают лечение после каждого неудачного следующего этапа [1]. Кроме того, недостаточная реакция на первоначальное и последующее лечение может привести к персистирующему депрессивному расстройству (хронической депрессии) и нарушению психосоциального функционирования, что связано с плохим общим состоянием здоровья [202].

При депрессии, устойчивой к лечению, реакция на следующие этапы лечения может быть более выраженной у пациентов без социальной поддержки [72], а также у пациентов с высокими симптомами тревоги (например, тревога, зацикливание, тревоги и панические атаки) [203,204], а также у сопутствующих заболеваний, таких как тревожные расстройства (например, генерализованное тревожное расстройство), обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство [78].

● **Рецидив** – Среди пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, рецидив происходит реже у тех, кто достигает ремиссии, по сравнению с теми, кто реагирует (снижение исходных симптомов ≥50 процентов), но не уменьшается.

●**Смертность **– Депрессия, устойчивая к лечению, связана с повышенным риском смерти, включая самоубийство [205]. Исследование национального реестра показало, что среди всех пациентов с тяжёлой депрессией смертность от всех причин была выше у тех, у кого была резистентная к лечению депрессия (5,0 против 4,9 процента; отношение риска 1,2, 95% ДИ 1,1-1,3), как и самоубийство (1,1 против 0,8 процента; отношение риска 1,5, 95% ДИ 1,3-1,8) [22].

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: депрессивные расстройства».)

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ —

UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Обучающие материалы для пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения с5 по 6 класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии.

Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.)

●Темы по основам (см.  «Образование пациентов: депрессия у взрослых (Основы)» и  «Обучение пациентов: когда у вас депрессия и другая проблема со здоровьем (Основы)»)

●Темы Beyond the Basics (см. «Образование пациентов: депрессия у взрослых (за пределами основ)» и «Обучение пациентов: варианты лечения депрессии для взрослых (за пределами основ)»)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

●**Определения**

•Большая униполярная депрессия — Униполярная большая депрессия (большое депрессивное расстройство) диагностируется у пациентов, переживших как минимум один серьёзный депрессивный эпизод (таблица 1) и не имевших истории мании (таблица 2) или гипомании (таблица 3).

•Депрессия, устойчивая к лечению – депрессия, устойчивая к лечению, обычно относится к тяжелой депрессии, которая не реагирует удовлетворительно после двух испытаний монотерапии антидепрессантов в достаточных дозах и длительности. Однако определение не было стандартизировано. (См. выше раздел «Определения ».)

●**Оценка перед лечением** – психиатрическая оценка резистентной к лечению депрессии должна подтвердить диагноз, оценить предыдущий анамнез лечения и оценить пациента на наличие сопутствующих заболеваний. (См. выше раздел «Оценка перед лечением ».)

●**Управление тяжёлой депрессией** — Управление тяжелой депрессией, устойчивой к лечению и тяжёлой депрессией обсуждается отдельно. (См.  «Лечение тяжелой депрессии, устойчивой к лечению у взрослых».)

●**Управление лёгкой и умеренной большой депрессией**

• **Образование и другие компоненты лечения** – Лечение резистентной депрессии включает обучение пациентов и их семей о ходе заболевания, осложнениях и лечении; роль изменений образа жизни; и необходимость соблюдения лечения. (См. выше «Образование» и «Повышение шансов на успех».)

•**Совместное принятие решений** – Мы обсуждаем относительные плюсы и минусы:

-Различные методы лечения: медикаментозное лечение против психотерапии против транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС)

-Разные стратегии лечения: дополнение (дополнение) против смена (замена)

Любой из методов лечения может использоваться при аугментации или переключении. (См. выше раздел «Совместное принятие решений ».)

• **Фармакотерапия** — Для пациентов с депрессией, устойчивой к лечению, которые выбирают фармакотерапию в качестве метода лечения, мы рекомендуем начальное дополнительное лечение с применением антипсихотика второго поколения (степень 2C). Антипсихотики второго поколения обладают наиболее убедительными доказателями в данной ситуации и, как правило, лучше балансируют эффективность и переносимость, чем другие добавки первой линии.

Однако разумно добавить другие препараты (например, литий, гормон щитовидной железы или другие) или заменить антидепрессанты (таблица 12), желательно на препарат с другим механизмом действия. (См. выше «Фармакотерапия ».)

• **Нефармакологические альтернативы** — для пациентов, предпочитающих нефармакологический вариант, являются как психотерапия, так и повторяющаяся ТМС. Выбор обычно основывается на доступности и предпочтениях пациента, поскольку нет убедительных доказательств превосходства одного из остальных по острым исходам.

Обычно мы добавляем психотерапию или ТМС к существующей фармакотерапии; Однако смена вариантов также является разумным для пациентов, столкнувшихся с несколькими побочными эффектами медикаментов. (См. выше «Психотерапия » и «Транскраниальная магнитная стимуляция » выше.)

●**Продолжение**

•Мы регулярно контролируем пациентов на наличие симптомов депрессии, их функционирования, побочных эффектов и соблюдения симптомов. (См. раздел «Мониторинг » выше.)

•Пациенты, страдающие от резистентной к лечению депрессии, обычно нуждаются в поддерживающем лечении. (См.  «Большое депрессивное расстройство у взрослых: продолжение и поддерживающее лечение».)

●**Прогноз **– Резистентная к лечению большая депрессия в конечном итоге проходит после одного или нескольких следующих этапов лечения примерно у двух третей пациентов. Однако вероятность ремиссии может снижаться при последующих неудачах лечения, а отмена лечения может увеличиваться после каждого следующего этапа. (См. «Прогноз» выше.)

ПРИЗНАТЕЛЬНОСТЬ —

Редакция UpToDate выражает благодарность доктору Уэйну Кейтону и доктору Полу Чехановски, которые внесли вклад в предыдущие версии обзора этой темы.

# ССЫЛКИ

* Раш AJ, Триведи MH, Вишневский SR и др. Острые и долгосрочные исходы у депрессивных амбулаторных пациентов, требующих одного или нескольких этапов лечения: отчет STAR*D. Am J Psychiatry 2006; 163:1905.
* Клир А., Парианте К.М., Янг А.Х. и др. Основанные на доказательствах рекомендации по лечению депрессивных расстройств антидепрессантами: пересмотр рекомендаций Британской ассоциации психофармакологии 2008 года. J Psychopharmacol 2015; 29:459.
* Malhi GS, Bell E, Bassett D. и др. Клинические рекомендации Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров по лечению расстройств настроения 2020 года. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2021; 55:7.
* Руководство по клинической практике VA/DoD. (2022). Управление большим депрессивным расстройством. Вашингтон, округ Колумбия: Типография правительства США.
* Qaseem A, Owens DK, Etxeandia-Ikobaltzeta I и др. Нефармакологическое и фармакологическое лечение взрослых в острой фазе большого депрессивного расстройства: живое клиническое руководство Американского колледжа врачей. Ann Intern Med 2023; 176:239.
* Lam RW, Kennedy SH, Adams C и др. Канадская сеть по лечению настроения и тревожности (CANMAT) 2023 Обновление клинических рекомендаций по лечению большого депрессивного расстройства у взрослых: Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) 2023: Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du dépressif majeur chez les adultes. Can J Psychiatry 2024; 69:641.
* Национальный институт здравоохранения и ухода. Депрессия у взрослых: лечение и управление. Руководство NICE [NG222]. 29 июня 2022 года. https://www.nice.org.uk/guidance/ng222 (Дата обращения: 29 октября 2024).
* МакИнтайр Р.С., Суппес Т., Тандон Р., Остачер М., Флорида — лучшие рекомендации по психотерапевтическим препаратам для взрослых с большим депрессивным расстройством. J Clin Psychiatry 2017; 78:703.
* Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание, редакция текста (DSM-5-TR), Американская психиатрическая ассоциация, 2022.
* Конвей КР, Джордж МС, Саккейм ХА. К основанному на доказательствах, операционном определении депрессии, устойчивой к лечению: когда достаточно — значит достаточно. Психиатрия JAMA 2017; 74:9.
* Сфорцини Л., Уоррелл С., Козе М., и др. Консенсусное руководство на основе метода Дельфи для определения депрессии, устойчивой к лечению, для клинических испытаний. Mol Psychiatry 2022; 27:1286.
* Коллиер SJ, Немерофф CB. Лечение депрессии, устойчивой к лечению. В: Издательский учебник по расстройствам настроения Американской психиатрической ассоциации, второе издание, Nemeroff CB, Rasgon N, Schatzberg AF, Strakowski SM (ред.), American Psychiatric Association Publishing, Вашингтон, округ Колумбия, 2022. стр. 609.
* Saelens J, Gramser A, Watzal V и др. Относительная эффективность антидепрессантного лечения при депрессии, устойчивой к лечению: систематический обзор и сетевой метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Нейропсихофармакология 2025; 50:913.
* Раш А.Дж., Ааронсон Ст., Демиттенаэр К. Трудно поддающаяся лечению депрессия: клиническая и исследовательская дорожная карта для тех случаев, когда ремиссия недостижима. Австралийская психиатрия 2019; 53:109.
* Раш А.Дж., Крамер Х.К., Сакейм Х.Х. и др. Доклад рабочей группы ACNP о реагировании и ремиссии при тяжелом депрессивном расстройстве. Нейропсихофармакология 2006; 31:1841.
* Келлер MB. Проблемы депрессии, устойчивой к лечению. J Clin Psychiatry 2005; 66 Suppl 8:5.
* Барби Дж.Г., Томпсон Т.Р., Джамхур Нью-Джерси и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ламотриджина как антидепрессантного аугментатора при рефрактерной униполярной депрессии. J Clin Psychiatry 2011; 72:1405.
* Crismon ML, Trivedi M, Pigott TA и др. Проект Техасского алгоритма медикаментов: отчёт панели Техасской конференции по медикаментозному лечению большого депрессивного расстройства. J Clin Psychiatry 1999; 60:142.
* Квиткин Ф.М., Петкова Э., МакГрат П.Дж. и др. Когда следует объявить неудачное испытание флуоксетина при тяжёлой депрессии? Am J Psychiatry 2003; 160:734.
* Шкала оценки депрессии Гамильтона М. Гамильтона (HAM-D). В: Справочник по психиатрическим мерам, второе издание, Раш-младший А.Дж., Первый MB, Блэкер Д. (ред.), American Psychiatric Publishing, Inc, Вашингтон, округ Колумбия, 2008. стр. 508.
* Монтгомери, Южная Австралия, Асберг М. Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберг (MADRS). В: Справочник по психиатрическим мерам, второе издание, Раш-младший А.Дж., Первый MB, Блэкер Д. (ред.), American Psychiatric Publishing, Inc, Вашингтон, округ Колумбия, 2008. стр. 514.
* Густафссон ТТ, Тайпале Х, Лехтенвуо М и др. Причинно-специфическая смертность при резистентной к лечению большой депрессии: популяционное когортное исследование. J Disord Affect 2025; 368:136.
* Виета Э., Колом Ф. Терапевтические варианты при депрессии, устойчивой к лечению. Энн Мед 2011; 43:512.
* Суэри Д., Освальд П., Массат И и др. Клинические факторы, связанные с устойчивостью к лечению при большом депрессивном расстройстве: результаты европейского многоцентрового исследования. J Clin Psychiatry 2007; 68:1062.
* Дудек Д., Рыбаковски Дж.К., Сивек М., и др. Факторы риска устойчивости к лечению при большой депрессии: связь с биполярностью. J Disord Affect 2010; 126:268.
* Такахаши М, Шираяма Й, Мунеока К. и др. Черты личности как факторы риска депрессии, устойчивой к лечению. PLoS One 2013; 8:e63756.
* Такахаши М, Шираяма Й, Мунеока К. и др. Низкая открытость в пересмотренном инвентаре личности NEO как фактор риска депрессии, устойчивой к лечению. PLoS One 2013; 8:e71964.
* Андерсон И.М., Ферриер Ин., Болдуин Р.К. и др. Основанные на доказательствах рекомендации по лечению депрессивных расстройств антидепрессантами: пересмотр рекомендаций Британской ассоциации психофармакологии 2000 года. J Psychopharmacol 2008; 22:343.
* Де Алмейда Флек MP, Саймон Г, Херрман Х. и др. Большая депрессия и её коррелируют в учреждениях первичной медико-санитарной помощи в шести странах. 9-месячное последующее исследование. Br J Psychiatry 2005; 186:41.
* Амитал Д, Фостик Л, Сильберман А и др. Серьёзные жизненные события среди пациентов с резистентной и нерезистентной депрессивной депрессией. J Disord Affect 2008; 110:260.
* Дентон В.Х., Кармоди Т.Дж., Раш А.Дж. и др. Диадический диссонанс на начальном уровне связан с отсутствием ремиссии при остром лечении хронической депрессии. Psychol Med 2010; 40:415.
* Таннард С., Рейн Л.Дж., Вудерсон С.К. и др. Влияние детских трудностей на суицидальные мысли и клинический ход депрессии, устойчивой к лечению. J Disord Affect 2014; 152-154:122.
* Williams LM, Debattista C, Duchemin AM и др. Детская травма предсказывает антидепрессантную реакцию у взрослых с тяжёлой депрессией: данные рандомизированного международного исследования для прогнозирования оптимизированного лечения депрессии. Transl Psychiatry 2016; 6:e799.
* Нанни В., Ухер Р., Данес А. Детское жестокое обращение предсказывает неблагоприятный ход болезни и результаты лечения депрессии: мета-анализ. Am J Psychiatry 2012; 169:141.
* Нельсон Дж., Клумпендт А., Дёблер П., Эринг Т. Детское жестокое обращение и характеристики депрессии во взрослом возрасте: мета-анализ. Br J Psychiatry 2017; 210:96.
* Йронди А, Ауизерат Б, Беннаби Д и др. Чайлдхоплохое лечение и клиническая тяжесть резистентной к лечению депрессии во французской когорте амбулаторных пациентов (FACE-DR): Годовое наблюдение. Депрессивная тревога 2020; 37:365.
* Коэн А., Хоук П.Р., Санто К. и др. Социальное неравенство в ответ на лечение антидепрессантами у пожилых людей. Главная психиатрия 2006; 63:50.
* Якубовский Э., Блох М.Х. Прогнозные подгруппы для ответа на циталопрам в исследовании STAR*D. J Clin Psychiatry 2014; 75:738.
* Гронеманн Ф.Х., Йоргенсен М.Б., Нордентофт М., и др. Социально-демографические и клинические факторы риска депрессии, устойчивой к лечению: датское когортное исследование на основе популяции. J Disord Affect 2020; 261:221.
* Картер Г.С., Кантрелл Р.А., Виктория Заротски и др. Всесторонний обзор факторов, влияющих на гетерогенность реакции при депрессии. Депрессивная тревога, 2012; 29:340.
* Бартова Л., Долд М., Каутцки А., и др. Результаты Европейской группы по изучению резистентной депрессии (GSRD) — основа для дальнейших исследований и клинической практики. World J Biol Psychiatry 2019; 20:427.
* Balestri M, Calati R, Souery D и др. Социально-демографические и клинические предикторы резистентной к лечению депрессии: проспективное европейское многоцентровое исследование. J Disord Affect 2016; 189:224.
* Schosser A, Serretti A, Souery D и др. Европейская группа по изучению резистентной депрессии (GSRD) — к чему мы зашли: обзор клинических и генетических результатов. Eur Neuropsychopharmacol 2012; 22:453.
* Фава М. Диагностика и определение депрессии, устойчивой к лечению. Биологическая психиатрия 2003; 53:649.
* Раш А.Дж., Уорден Д., Висневски С.Р. и др. STAR*D: пересмотр традиционной мудрости. CNS Drugs 2009; 23:627.
* Keitner GI, Ryan CE, Miller IW и др. 12-месячный исход пациентов с тяжелой депрессией и сопутствующими психиатрическими или медицинскими заболеваниями (сложная депрессия). Am J Psychiatry 1991; 148:345.
* Иосифеску Д.В., Ниренберг А.А., Альперт Дж.Е. и др. Влияние медицинской сопутствующей болезни на острое лечение при большом депрессивном расстройстве. Am J Psychiatry 2003; 160:2122.
* Iosifescu DV, Clementi-Craven N, Fraguas R и др. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний могут смягчать эффекты фармакологического лечения при большом депрессивном расстройстве. Psychosom Med 2005; 67:703.
* Хоуленд Р.Х. Дисфункция щитовидной железы при рефрактерной депрессии: последствия для патофизиологии и лечения. J Clin Psychiatry 1993; 54:47.
* Гейнс Б.Н. Выявление трудно лечимой депрессии: дифференциальная диагностика, подтипы и сопутствующие заболевания. J Clin Psychiatry 2009; 70 Suppl 6:10.
* Паттен С.Б., Барбуи С. Депрессия, вызванная лекарствами: систематический обзор для информирования клинической практики. Психотер: Психосом, 2004; 73:207.
* Сюй Б, Фортман К.Л., Куплицкий Р и др. Генетические корреляты депрессии, устойчивой к лечению. Психиатрия JAMA 2025; 82:505.
* Чун Ань, Чен Т.Т., Лин Ю.Ф. Генетика антидепрессантного ответа и депрессии, устойчивой к лечению. Prog Brain Res 2023; 278:25.
* McCarthy MJ, Chen Y, Demodena A. и др. Проспективное исследование для определения клинической полезности фармакогенетического тестирования ветеранов с депрессией, устойчивой к лечению. J Psychopharmacol 2021; 35:992.
* Кларк С.Л., Хаттаб М.В., Чан Р.Ф. и др. Исследование метилирования долгосрочного риска депрессии. Mol Psychiatry 2020; 25:1334.
* Каджумба М.М., Какуза-Мвесиге А., Накасуджа Н., и др. Депрессия, устойчивая к лечению: молекулярные механизмы и управление. Mol Biomed 2024; 5:43.
* Войводич Дж, Михайлович Г, Войводич П и др. Влияние иммунологических факторов на лечение депрессии — связь между антидепрессантами и иммуномодуляторами. Открытый доступ Maced J Med Sci 2019; 7:3064.
* Янг С., Уорденаар К.Дж., Боскер Ф.Дж. и др. Воспалительные маркеры и результаты лечения при депрессии, устойчивой к лечению: систематический обзор. J Disord Affect 2019; 257:640.
* Klok MPC, van Eijndhoven PF, Argyelan M, и др. Структурные характеристики мозга при депрессии, устойчивой к лечению: обзор исследований магнитно-резонансной томографии. BJPsych Open 2019; 5:e76.
* Руния Н, Юджель Д.Э., Лок А и др. Нейробиология депрессии, устойчивой к лечению: систематический обзор исследований нейровизуализации. Neurosci Biobehav Rev 2022; 132:433.
* Трэнгл М., Диперинк Б., Габерт Т., и др. Институт улучшения клинических систем. Тяжёлая депрессия у взрослых в первичной помощи. Обновлено в мае 2012 года. http://www.icsi.org/depression_5/depression__major__in_adults_in_primary_care_3.html (Дата обращения: 12 декабря 2012).
* Корреа Р., Аисккаль Х., Гилмер В., и др. Является ли непризнанное биполярное расстройство частым фактором явной депрессии, устойчивой к лечению? J Disord Affect 2010; 127:10.
* Маклахлан Г. Депрессия, устойчивая к лечению: какие есть варианты? BMJ 2018; 363:k5354.
* Malhi GS, Das P, Mannie Z, Irwin L. Депрессия, устойчивая к лечению: проблемное заболевание или проблема в нашем подходе? Br J Psychiatry 2019; 214:1.
* Desseilles M, Witte J, Chang TE и др. Оценка адекватности прошлых исследований антидепрессантов: руководство клинициста по анкете ответов на лечение антидепрессантами. J Clin Psychiatry 2011; 72:1152.
* Саймон GE, Раттер CM, Стюарт С. и др. Ответ на прошлые методы лечения депрессии запоминается неточно: сравнение структурированного воспоминания и результатов опросников здоровья пациентов в медицинских записях. J Clin Psychiatry 2012; 73:1503.
* Чендлер Г.М., Иосифеску Д.В., Поллак М.Х. и др. ИССЛЕДОВАНИЕ: Валидация анкеты истории лечения антидепрессантами Массачусетской общей больницы (ATRQ). Нейронаука ЦНС, 2010; 16:322.
* Окендо М.А., Бака-Гарсия Э., Картахов А., и др. Компьютерный алгоритм для расчёта адекватности лечения антидепрессантами при униполярной и биполярной депрессии. J Clin Psychiatry 2003; 64:825.
* Саккейм, HA. Определение и значение депрессии, устойчивой к лечению. J Clin Psychiatry 2001; 62 Suppl 16:10.
* Саккейм HA, Ааронсон СТ, Бункер МТ и др. Оценка устойчивости к лечению антидепрессантами: обоснование истории лечения антидепрессантами: краткая форма (ATHF-SF). J Psychiatr Res 2019; 113:125.
* Раш Эй-Джей. STAR*D: чему мы научились? Am J Psychiatry 2007; 164:201.
* Фекаду А., Ране Л.Дж., Вудерсон С.К. и др. Прогнозирование долгосрочного исхода депрессии, устойчивой к лечению, в третичном уходе. Br J Psychiatry 2012; 201:369.
* Фекаду А, Вудерсон С, Дональдсон С и др. Многомерный инструмент для количественной оценки устойчивости к лечению при депрессии: метод стадирования Модсли. J Clin Psychiatry 2009; 70:177.
* Ruhé HG, van Rooijen G, Spijker J и др. Методы стадирования устойчивости к лечению депрессии. Систематический обзор. J Disord Affect 2012; 137:35.
* Маркус С.К., Олфсон М. НатИональные тенденции в лечении депрессии с 1998 по 2007 год. Главная психиатрия 2010; 67:1265.
* Моджтабай Р, Олфсон М. Национальные паттерны в лечении антидепрессантами психиатрами и медицинскими специалистами: результаты репликации национального опроса коморбидности. J Clin Psychiatry 2008; 69:1064.
* Degruy FV 3-й. Примечание о партнёрстве между психиатрией и первичной медицинской помощью. Am J Psychiatry 2006; 163:1487.
* Раш А.Дж., Вишневски SR, Уорден Д. и др. Выбор среди монотерапевтических препаратов второго этапа: прогностическая ценность клинических, демографических или признаков первого этапа лечения. Главная психиатрия 2008; 65:870.
* Триведи М.Х., Раш А.Дж., Вишневски С.Р. и др. Оценка результатов с помощью циталопрама при депрессии с использованием измерительной терапии в STAR*D: последствия для клинической практики. Am J Psychiatry 2006; 163:28.
* Рейнольдс CF 3-й, Dew MA, Martire LM и др. Лечение депрессии до ремиссии у пожилых людей: контролируемая оценка комбинированного эсциталопрама с межличностной психотерапией по сравнению с эсциталопрамом с управлением уходом при депрессии. Int J Geriatr Psychiatry 2010; 25:1134.
* Строубридж Р., Картер Б., Марвуд Л., и др. Аугментационные терапии при депрессии, устойчивой к лечению: систематический обзор и мета-анализ. Br J Psychiatry 2019; 214:42.
* Данлоп Б.В., ЛоПаро Д., Кинкид Б., и др. Преимущества последовательного добавления когнитивно-поведенческой терапии или антидепрессантов для взрослых с непроходящей депрессией. Am J Psychiatry 2019; 176:275.
* Wisniewski SR, Fava M, Trivedi MH и др. Приемлемость второго этапа лечения для амбулаторных пациентов с депрессией: отчет STAR*D. Am J Psychiatry 2007; 164:753.
* Бэтге С. Рекомендации по лечению антидепрессантами второго этапа: доказательства IDAS в MIDAS. Дисордация биполярного расстройства 2021; 23:632.
* МакКаррон Р.М., Шапиро Б., Роулз Дж., Ло Дж. Депрессия. Ann Intern Med 2021; 174:ITC65.
* Ленце Е.Й., Мулсант Б.Х., Руз С.П. и др. Усиление антидепрессантов против переключения при резистентной к лечению гериатрической депрессии. N Engl J Med 2023; 388:1067.
* Мохамед С., Джонсон Г.Р., Чен П. и др. Влияние смены антидепрессантов против аугментации на ремиссию у пациентов с большим депрессивным расстройством, не реагирующей на лечение антидепрессантами: рандомизированное клиническое исследование VAST-D. JAMA 2017; 318:132.
* Хан С, Ван С.М., Квак К.П. и др. Аугментация арипипразола против смены антидепрессантов у пациентов с большим депрессивным расстройством: 6-недельное рандомизированное проспективное исследование с оценкой и слепой по оценке. J Psychiatr Res 2015; 66-67:84.
* Папакостас Г.И., Триведи М.Х., Шелтон Р.К. и др. Сравнительное исследование эффективности антидепрессантов для неполных и нереагирующих с депрессией, устойчивой к лечению (ASCERTAIN-TRD), рандомизированное клиническое исследование. Mol Psychiatry 2024; 29:2287.
* Dalhuisen I, van Oostrom I, Spijker J и др. rTMS как следующий шаг в нереагирующих на антидепрессанты: рандомизированное сравнение с современными методами лечения антидепрессантами. Am J Психиатрия 2024; 181:806.
* Фан И, Юань С, Сюй И и др. Пилотное исследование эффективности и безопасности пароксетина с добавлением рисперидона, вальпроата, буспирона, тразодона или гормона щитовидной железы у взрослых китайских пациентов с резистентной к лечению большой депрессией. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:638.
* Фан И, Юань С, Сюй И и др. Сравнение эффективности и переносимости пролонгированного высвобождения венлафаксина, миртазапина и пароксетина при депрессии, устойчивой к лечению: двойное слепое, рандомизированное пилотное исследование в китайской популяции. J Clin Psychopharmacol 2010; 30:357.
* Сантагуида П., МакКуин Г., Кешаварз Х., и др. Лечение депрессии после неудовлетворительной реакции на СИОЗС. Сравнительный обзор эффективности No 62. (Подготовлено Центром практики, основанной на доказательствах Университета Макмастера по контракту No HHSA 290 2007 10060 I.). Публикация AHRQ No12-EHC050-EF, Агентство по исследованиям и качеству здравоохранения; Департамент здравоохранения и социальных служб, Роквилл, Мэриленд, 2012.
* Агентство по исследованиям и качеству здравоохранения. Лечение депрессии после неудовлетворительной реакции на СИОЗС. Сравнительный обзор эффективности No 62. Апрель 2012 года. http://effectivehealthcare.ahrq.gov/ (Дата обращения: 11 декабря 2012).
* Гейнс Б.Н., Дусетзина С.Б., Эллис Ар.Р. и др. Лечение депрессии после первоначального неудачи лечения: прямое сравнение стратегий переключения и дополнения в STAR*D. J Clin Psychopharmacol 2012; 32:114.
* Бойс П., Хопвуд М., Моррис Г., и др. Смена антидепрессантов при лечении тяжёлой депрессии: когда, как и на что перейти? J Disord Affect 2020; 261:160.
* Остерберг Л., Блашке Т. Соблюдение медикаментов. N Engl J Med 2005; 353:487.
* Кини В., Хо ПМ. Вмешательства для улучшения соблюдения медикаментов: обзор. JAMA 2018; 320:2461.
* Раш AJ, Thase ME. Улучшение исхода при депрессии с помощью ориентированного на пациента медицинского управления. Am J Psychiatry 2018; 175:1187.
* Папакостас GI. Управление частичным ответом или отсутствием ответа: стратегии переключения, усиления и комбинирования при большом депрессивном расстройстве. J Clin Psychiatry 2009; 70 Suppl 6:16.
* МакИнтайр РС. Когда стоит перейти от терапии первой линии при лечении депрессии? J Clin Psychiatry 2010; 71 Suppl 1:16.
* Кудлоу ПА, МакИнтайр РС, лэм РВ. Ранние стратегии смены у антидепрессантов, не реагирующих на них: текущие данные и направления будущих исследований. CNS Drugs 2014; 28:601.
* Саймон GE, Мойз Н, Мор DC. Управление депрессией у взрослых: обзор. JAMA 2024; 332:141.
* Malhi GS, Mann JJ. Депрессия. Lancet 2018; 392:2299.
* Коннолли KR, Thase ME. Если сначала не получится: обзор доказательств в пользу антидепрессантов, комбинированных и переключённых стратегий. Drugs 2011; 71:43.
* Dannlowski U, Baune BT, Böckermann I и др. Дополнительное лечение антидепрессантами кветиапином при возбужденной депрессии: положительное влияние на снижение симптомов, психопатологию и ремиссию. Hum Psychopharmacol 2008; 23:587.
* Триведи М.Х., Тасе М.Э., Фава М и др. Адъюнктивный арипипразол при большом депрессивном расстройстве: анализ эффективности и безопасности у пациентов с тревожными и атипичными признаками. J Clin Psychiatry 2008; 69:1928.
* МакИнтайр Р.С., Вейлер Э., Чжан П., Вайс С. Брекспипразол как дополнительное лечение большого депрессивного расстройства с тревожным дискомфортом: результаты пост-хок анализа двух рандомизированных контролируемых исследований. J Disord Affect 2016; 201:116.
* Тейс М.Э., Демиттенаэр К., Эрли ВР и др. Пролонгированное высвобождение кветиапин фумарата при большом депрессивном расстройстве: анализ у пациентов с тревожной депрессией. Депрессивная тревога, 2012; 29:574.
* Köhler S, Unger T, Hoffmann S и др. Острый и долгосрочный результат лечения у стационарных пациентов с депрессией и без тревожных признаков: результаты годового последующего исследования. J Disord Affect 2013; 150:1055.
* Wu Z, Chen J, Yuan C и др. Разница в ремиссии среди китайцев с тревожным и тревожным нетревожная депрессия, устойчивая к лечению: отчёт исследования OPERATION. J Disord Affect 2013; 150:834.
* Ян И, Ян С, Ван М и др. Эффективность и приемлемость антипсихотиков второго поколения с антидепрессантами при усилении униполярной депрессии: систематический обзор и сетевой мета-анализ. Psychol Med 2022; 52:2224.
* Нуньес Н.А., Джозеф Б., Пахва М., и др. Стратегии усиления при резистентной к лечению большой депрессии: систематический обзор и сетевой мета-анализ. J Disord Affect 2022; 302:385.
* Дэвис П., Иджаз С., Уильямс С.Дж. и др. Фармакологические вмешательства при депрессии, устойчивой к лечению, у взрослых. Cochrane Database Syst Revised 2019; 12:CD010557.
* Чон Э.Дж., Ли К.Х., Пак Ю.В. и др. Сравнение эффективности и безопасности арипипразола и аугментации бупропиона у пациентов с большим депрессивным расстройством, не реагирующего на селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: рандомизированное, проспективное, открытое исследование. J Clin Psychopharmacol 2017; 37:193.
* Чжоу С, Равиндран А.В., Цинь Б и др. Сравнительная эффективность, приемлемость и переносимость аугментационных средств при депрессии, устойчивой к лечению: систематический обзор и сетевой метаанализ. J Clin Psychiatry 2015; 76:e487.
* Кисимото Т, Хаги К, Курокава С. и др. Эффективность и безопасность/переносимость антипсихотиков в лечении взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и мета-анализ. Psychol Med 2023; 53:4064.
* Нельсон JC, Papakostas GI. Атипичная антипсихотическая аугментация при большом депрессивном расстройстве: мета-анализ плацебо-контролируемых рандомизированных исследований. Am J Psychiatry 2009; 166:980.
* Thase ME, Youakim JM, Skuban A и др. Адъюнктивный брекспипразол 1 и 3 мг для пациентов с большим депрессивным расстройством после недостаточного ответа на антидепрессанты: рандомизированное исследование фазы 3, рандомизированное, двойное слепое. J Clin Psychiatry 2015; 76:1232.
* Thase ME, Youakim JM, Skuban A и др. Эффективность и безопасность адъюнктивного брекспипразола 2 мг при большом депрессивном расстройстве: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3 у пациентов с неадекватным ответом на антидепрессанты. J Clin Psychiatry 2015; 76:1224.
* Пападимитропулу К., Воссен С., Карабис А., и др. Сравнительная эффективность и переносимость фармакологических и соматических вмешательств у взрослых пациентов с депрессией, устойчивой к лечению: систематический обзор и сетевой метаанализ. Curr Med Res Opin 2017; 33:701.
* Лесли DL, Rosenheck RA. Заболеваемость недавно диагностированным диабетом, вызванным атипичными антипсихотическими препаратами. Am J, психиатрия, 2004; 161:1709.
* Фернандес-Эгеа Э., Миллер Б., Гарсия-Ризо С., и др. Метаболические эффекты оланзапина у пациентов с недавно диагностированным психозом. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:154.
* Редлер Ти Джей. Сердечно-сосудистые аспекты антипсихотиков. Карр Опин, психиатрия, 2010; 23:574.
* Jawad MY, Alnefeesi Y, Lui LMW и др. Комбинированное лечение оланзапином и самидарфаном: систематический обзор. J Disord Affect 2022; 301:99.
* Ниренберг А.А., Фава М., Триведи М.Х. и др. Сравнение аугментации лития и T(3) после двух неудачных медикаментозных методов лечения депрессии: отчет STAR*D. Am J Psychiatry 2006; 163:1519.
* Джоффе RT, Сингер W, Левитт AJ, Макдональд C. Плацебо-контролируемое сравнение аугментации трициклических антидепрессантов литием и трийодотиронином при униполярной рефрактерной депрессии. Главная психиатрия, 1993; 50:387.
* Нельсон Дж.С., Бауманн П., Делукки К., и др. Систематический обзор и мета-анализ литиевого усиления трициклических и антидепрессантов второго поколения при большой депрессии. J Disord Affect 2014; 168:269.
* Ундурага Дж, Сим К, Тондо Л. и др. Лечение литием при униполярном большом депрессивном расстройстве: Систематический обзор. J Psychopharmacol 2019; 33:167.
* Васкес Г.Х., Бахджи А., Ундуррага Дж и др. Эффективность и переносимость комбинированных методов лечения при большой депрессии: антидепрессанты плюс антипсихотики второго поколения против эскетамина против лития. J Psychopharmacol 2021; 35:890.
* Скотт Ф, Хэмпси Э., Гнанапрагасам С. и др. Систематический обзор и мета-анализ аугментационных и комбинированных методов лечения депрессии на ранних стадиях, устойчивых к лечению. J Psychopharmacol 2023; 37:268.
* Герсинг К.Р., Шихан Дж.Дж., Бёрчетт Б. и др. Использование аугментационных средств для лечения депрессии: анализ набора данных психиатрической электронной медицинской карты. Психиатрическая служба 2014; 65:1062.
* Вот Я. Комбинации антидепрессантов: передовая психофармакология или мимолётная мода? Curr Mental Rep 2013; 15:403.
* Milea D, Guelfucci F, Bent-Ennakhil N и др. Монотерапия антидепрессантами: анализ базы данных заявлений о изменениях в лечении и продолжительности лечения. Клин Тер 2010; 32:2057.
* Валенштейн М., Маккарти Дж.Ф., Остин К.Л. и др. Что случилось с литием? Усиление антидепрессантов в клинических условиях. Am J Psychiatry 2006; 163:1219.
* Хенсслер Дж., Александр Д., Шварцер Г. и др. Сочетание антидепрессантов и монотерапии антидепрессантами для лечения пациентов с острой депрессией: систематический обзор и мета-анализ. Психиатрия JAMA 2022; 79:300.
* Роча Ф.Л., Фузикава С., Риера Р., Хара С. Комбинация антидепрессантов в лечении большого депрессивного расстройства: систематический обзор и мета-анализ. J Clin Psychopharmacol 2012; 32:278.
* Preskorn SH. Варианты лечения для пациента, который плохо реагирует на начальную терапию антидепрессантами. J Psychiatr Pract, 2009; 15:202.
* Тейлор Р.В., Марвуд Л., Опреа Э. и др. Фармакологическое усиление при униполярной депрессии: руководство по рекомендациям. Int J Neuropsychopharmacol 2020; 23:587.
* Прескорн С.Х., Лейси Р.Л. Полифармация: когда это рационально? J Psychiatr Pract, 2007; 13:97.
* Като Т, Фурукава ТА, Мантани А и др. Оптимизация стратегий лечения первой и второй линии для нелеченого большого депрессивного расстройства — исследование SUN☺D: прагматичное, многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с ослеплением оценщика. BMC Med 2018; 16:103.
* ДеБаттиста С. Психостимуляторы и препараты, способствующие бодрствующему состоянию. В: Издательский учебник по психофармакологии Американской психиатрической ассоциации, шестое издание, Шацберг А.Ф., Немерофф К.Б. (ред.), Издательство Американской психиатрической ассоциации, Вашингтон, округ Колумбия, 2024. Том 1, стр. 1195.
* Орр К, Тейлор Д. Психостимуляторы в лечении депрессии: обзор доказательств. CNS Drugs 2007; 21:239.
* Goss AJ, Kaser M, Costafreda SG и др. Терапия с аугментацией модафинила при униполярной и биполярной депрессии: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. J Clin Psychiatry 2013; 74:1101.
* Стимуляторы РС Ziffra. В: Справочник по практической психофармакологии, Macaluso M, Johnston C (ред.), American Psychiatric Association Publishing, Вашингтон, округ Колумбия, 2025. стр. 469.
* Мадху М., Киф Р.С., Рот Р.М. и др. Аугментация лисдексамфетамина димезилат у взрослых с персистирующей исполнительной дисфункцией после частичной или полной ремиссии большого депрессивного расстройства. Нейропсихофармакология 2014; 39:1388.
* Ричардс С., МакИнтайр Р.С., Вайслер Р. и др. Аугментация Лисдексамфетамина димезилат у взрослых с большим депрессивным расстройством и недостаточным ответом на монотерапию антидепрессантами: результаты двух исследований фазы 3, многоцентровых, рандомизированных, двойного слепого, плацебо-контролируемых. J Disord Affect 2016; 206:151.
* Данлоп Б.В., Критс-Кристоф П., Эванс Д.Л. и др. Совместное введение модафинила и селективного ингибитора обратного захвата серотонина с начала лечения большого депрессивного расстройства с усталостью и сонливостью: двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:614.
* Fava M, Thase ME, DeBattista C и др. Модафинил-усиление селективной терапии ингибиторами обратного захвата серотонина у частных респондентов с ВДП при постоянной усталости и сонливости. Энн Клин, психиатрия, 2007; 19:153.
* Браунинг М., Коуэн П.Дж., Галал У и др. Аугментация прамипексола для острой фазы устойчивой к лечению униполярной депрессии: плацебо-контролируемое, двойное слепое, рандомизированное исследование в Великобритании. Lancet Psychiatry 2025; 12:579.
* Cusin C, Iovieno N, Iosifescu DV и др. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование аугментации прамипексола при резистентном к лечению большой депрессии. J Clin Psychiatry 2013; 74:e636.
* Паслакис Г., Жиль М., Дойшле М. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между венлафаксином и бупропионом: серия случаев. J Clin Psychopharmacol 2010; 30:473.
* Берман Р.М., Маркус Р.Н., Суонинк Р., и др. Эффективность и безопасность арипипразола как дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве: многоцентричное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2007; 68:843.
* Махмуд РА, Пандина Г.Дж., Туркоз И и др. Рисперидон для лечения рефрактерного большого депрессивного расстройства: рандомизированное исследование. Ann Intern Med 2007; 147:593.
* Бауэр М, Эль-Халили Н, Датто С и др. Объединённый анализ двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований пролонгированного высвобождения кветиапин фумарата в качестве дополнения к антидепрессантной терапии у пациентов с большим депрессивным расстройством. J Disord Affect 2010; 127:19.
* Маркус Р.Н., МакКуэйд Р.Д., Карсон В.Х. и др. Эффективность и безопасность арипипразола как дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве: второе многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:156.
* Тохен М, Кейс М, Триведи М.Х. и др. Комбинация оланзапина/флуоксетина у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению: быстрое наступление терапевтического ответа и его прогностическая ценность для последующего общего ответа в объединённом анализе из 5 исследований. J Clin Psychiatry 2010; 71:451.
* Папакостас ГИ, Фава М, Тасе МЭ. Лечение депрессии, резистентной к СИОЗС: мета-анализ по сравнению с переключателями между классами и между классами. Biol Psychiatry 2008; 63:699.
* Накагоме К, Ёкои Й, Накагава А и др. Приемлемость эсциталопрама по сравнению с дулоксетином у амбулаторных пациентов с депрессией, которые не реагировали на первоначальные антидепрессанты второго поколения: рандомизированное, параллельное, неполноценное исследование. J Disord Affect 2021; 282:1011.
* Греден Дж.Ф., Парих С.В., Ротшильд А.Дж. и др. Влияние фармакогеномики на клинические результаты при большом депрессивном расстройстве в исследовании GUIDEED: крупное, слепое с пациентами и оценками, рандомизированное контролируемое исследование. J Psychiatr Res 2019; 111:59.
* Розенблат Дж.Д., Ли Й., МакИнтайр Р.С. Влияние фармакогеномного тестирования на уровень ответа и ремиссии в остром лечении большого депрессивного расстройства: мета-анализ. J Disord Affect 2018; 241:484.
* Иосифеску DV. Фармакогеномное тестирование для следующего этапа выбора антидепрессантов: всё ещё в процессе разработки. JAMA 2022; 328:146.
* Oslin DW, Lynch KG, Shih MC и др. Влияние фармакогеномного тестирования взаимодействия лекарственных средств и генов на выбор лекарств и ремиссию симптомов при большом депрессивном расстройстве: рандомизированное клиническое исследование PRIME Care. JAMA 2022; 328:151.
* Руэ Х.Г., Хюйзер Дж., Свинкельс Я., Шен А.Х. Смена антидепрессантов после первого селективного ингибитора обратного захвата серотонина при большом депрессивном расстройстве: систематический обзор. J Clin Psychiatry 2006; 67:1836.
* Раш AJ, Триведи MH, Вишневский SR и др. Бупропион-SR, сертралин или венлафаксин-XR после отказа СИОЗС при депрессии. N Engl J Med 2006; 354:1231.
* Нельсон JC, прокурор Spyker. Заболеваемость и смертность, связанные с медикаментами, используемыми в лечении депрессии: анализ случаев, зарегистрированных в Центрах контроля отравлений США, 2000–2014 гг. Am J Psychiatry 2017; 174:438.
* Köhler-Forsberg O, Larsen ER, Buttenschøn HN и др. Влияние перехода антидепрессантов между нортриптилином и эсциталопрамом после неудачного первого лечения антидепрессантами у пациентов с тяжёлым депрессивным расстройством. Br J Psychiatry 2019; 215:494.
* Thase ME, Rush AJ, Howland RH и др. Двойное слепое исследование имипрамина или сертралина при хронической депрессии, резистентной к антидепрессантам. Главная психиатрия 2002; 59:233.
* Фава М, Раш А.Дж., Вишневски С.Р. и др. Сравнение миртазапина и нортриптилина после двух последовательных неудачных медикаментозных процедур для депрессивных амбулаторных пациентов: отчет STAR*D. Am J Psychiatry 2006; 163:1161.
* Наварро V, Boulahfa I, Obach A и др. Переход на имипрамин против дополнительного миртазапина при венлафаксин-резистентной большой депрессии: 10-недельное рандомизированное открытое исследование. J Clin Psychopharmacol 2019; 39:63.
* Вот Я. Роль ингибиторов моноаминоксидазы в рекомендациях по лечению депрессии. J Clin Psychiatry 2012; 73 Suppl 1:10.
* Сучтинг Р, Тирумаладжару В, Гариб Р и др. Пересмотр ингибиторов моноаминоксидазы для лечения депрессивных расстройств: систематический обзор и сетевой метаанализ. J Disord Affect 2021; 282:1153.
* Кёйперс П, Нома Х, Карйотаки Э. и др. Сетевой метаанализ эффектов психотерапии, фармакотерапий и их сочетания в лечении депрессии у взрослых. Всемирная психиатрия 2020; 19:92.
* Марковиц Дж.С., Райт Дж.Х., Питерс Ф., и др. Забытая роль психотерапии при депрессии, устойчивой к лечению. Am J Psychiatry 2022; 179:90.
* Иджаз С., Дэвис П., Уильямс С.Дж. и др. Психологические терапии депрессии, устойчивой к лечению у взрослых. Cochrane Database Syst Revised 2018; 5:CD010558.
* van Bronswijk S, Moopen N, Beijers L. и др. Эффективность психотерапии при депрессии, устойчивой к лечению: мета-анализ и мета-регрессия. Psychol Med 2019; 49:366.
* Keller MB, McCullough JP, Klein DN и др. Сравнение нефазодона, системы когнитивно-поведенческого анализа психотерапии, и их комбинации для лечения хронической депрессии. N Engl J Med 2000; 342:1462.
* Таун Дж.М., Аббасс А., Страйд С., Бернье Д. Рандомизированное контролируемое исследование интенсивной краткосрочной динамической психотерапии для устойчивой к лечению депрессии: исследование Галифаксской депрессии. J Disord Affect 2017; 214:15.
* Тейс М.Э., Фридман Э.С., Биггс М.М. и др. Когнитивная терапия против медикаментов вUgmentation и Switch Strategies как второстепенные методы лечения: отчет STAR*D. Am J Psychiatry 2007; 164:739.
* Уайлс Н., Томас Л., Абель А., и др. Когнитивно-поведенческая терапия как дополнение к фармакотерапии для пациентов первичной помощи с резистентной к лечению депрессией: результаты рандомизированного контролируемого исследования CoBalT. Lancet 2013; 381:375.
* Уайлс Н.Дж., Томас Л., Тернер Н., и др. Долгосрочная эффективность и экономическая эффективность когнитивно-поведенческой терапии как дополнения к фармакотерапии для лечения резистентной к лечению депрессии в первичной медико-санитарной помощи: наблюдение за рандомизированным контролируемым исследованием CoBalT. Lancet Psychiatry 2016; 3:137.
* Шатцберг А.Ф., Раш А.Дж., Арнов Ба.А. и др. Хроническая депрессия: медикаментозное лечение (нефазодон) или психотерапия (CBASP) эффективны, когда другое не эффективно. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:513.
* Шрамм Э., ван Калкер Д., Дайкерек П., и др. Интенсивная программа лечения межличностной психотерапии и фармакотерапии для стационарных пациентов с депрессией: острые и долгосрочные результаты. Am J Psychiatry 2007; 164:768.
* Barnhofer T, Dunn BD, Strauss C и др. Когнитивная терапия, основанная на осознанности, по сравнению с обычным лечением после отсутствия ремиссии с помощью NHS Talking Therapies — высокоинтенсивная психологическая терапия депрессии: клиническая эффективность и экономическая эффективность в Великобритании, рандомизированное, контролируемое исследование превосходства. Lancet Psychiatry 2025; 12:433.
* Фонаги П., Рост Ф., Карлайл Дж.А. и др. Прагматичное рандомизированное контролируемое исследование долгосрочной психоаналитической психотерапии при депрессии, устойчивой к лечению: исследование депрессии взрослых Тавистока (TADS). World Psychiatry 2015; 14:312.
* Джордж М. С. Куда TMS: Пони с одним фокусом или начало нейронаучной революции? Am J Psychiatry 2019; 176:904.
* Мутц Дж., Випуланантан В., Картер Б., и др. Сравнительная эффективность и приемлемость нехирургической стимуляции мозга для острого лечения крупных депрессивных эпизодов у взрослых: систематический обзор и сетевой метаанализ. BMJ 2019; 364:l1079.
* Трапп Н.Т., Пурджанто А., Тейлор Дж.Дж. и др. Консенсусный обзор и соображения по поводу ТМС для лечения депрессии: комплексное обновление, одобренное Национальной сетью центров депрессии, Клиническим обществом ТМС и Международной федерацией клинической нейрофизиологии. Клин Нейрофизиол 2025; 170:206.
* Карп Дж.Ф., Бринтон Р.Д., Фурнье Дж.К. и др. Трудно лечить депрессию: сосредоточьтесь на подходе, алгоритмах и доступе. J Clin Psychiatry 2024; 85.
* Vida RG, Sághy E, Bella R и др. Эффективность дополнительной терапии повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции (rTMS) при большом депрессивном расстройстве (ВДР) после двух неудачных попыток лечения антидепрессантами: мета-анализ рандомизированных фиктивно-контролируемых исследований. BMC Psychiatry 2023; 23:545.
* Фукуда А.М., Кавано Б.К., Юань С., Карпентер Л.Л. Транскраниальная магнитная стимуляция. В: Издательский учебник по расстройствам настроения Американской психиатрической ассоциации, второе издание, Nemeroff CB, Rasgon N, Schatzberg AF, Strakowski SM (ред.), American Psychiatric Association Publishing, Вашингтон, округ Колумбия, 2022. стр. 317.
* Health Quality Онтарио. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция при депрессии, устойчивой к лечению: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Ont Health Technol Assessment Ser 2016; 16:1.
* МакГирр А., Берлим М.Т. Клиническая полезность терапевтической нейромодуляции при тяжелой депрессии: систематический мета-обзор последних мета-анализов. Психиатр Клин Норт Ам, 2018; 41:485.
* Brunoni AR, Chaimani A, Moffa AH и др. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция для острого лечения крупных депрессивных эпизодов: систематический обзор с сетевым мета-анализом. Психиатрия JAMA 2017; 74:143.
* Ли Х, Цуй Л, Ли Дж и др. Сравнительная эффективность и приемлемость нейромодуляционных процедур в лечении депрессии, устойчивой к лечению: сетевой метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. J Disord Affect 2021; 287:115.
* О'Рирдон JP, Solvason HB, Janicak PG и др. Эффективность и безопасность транскраниальной магнитной стимуляции в остром лечении большой депрессии: многостороннее рандомизированное контролируемое исследование. Биологическая психиатрия 2007; 62:1208.
* Адли М, Бауэр М, Раш А. Дж. Алгоритмы и системы совместного ухода при депрессии: эффективны ли они и почему? Систематический обзор. Биол-психиатрия 2006; 59:1029.
* Квиткин FM, МакГрат PJ, Стюарт JW и др. Показатели ремиссии при трёх последовательных испытаниях антидепрессантов: эффективность для амбулаторных депрессивных пациентов. J Clin Psychiatry 2005; 66:670.
* Раш А.Дж., Тейс М.Э., Дюбе С. Вопросы исследования в изучении трудноподдающейся лечимости депрессии. Биологическая психиатрия 2003; 53:743.
* Суэри Д., Калати Р., Папагеоргиу К., и др. Чего ожидать от третьего этапа депрессии, устойчивой к лечению: проспективное открытое исследование эсциталопрама. World J Biol Psychiatry 2015; 16:472.
* Мразек Д.А., Хорнбергер Дж.С., Алтар К.А., Дегтиар И. Обзор клинической, экономической и общественной нагрузки депрессии, устойчивой к лечению: 1996–2013. Психиатрическая служба 2014; 65:977.
* Кесслер Р.К., Берглунд П., Демлер О., и др. Эпидемиология большого депрессивного расстройства: результаты Национального опроса по репликации сопутствующих заболеваний (NCS-R). JAMA 2003; 289:3095.
* Фава М, Раш А.Дж., Альперт Дж.Е. и др. Разница в результатах лечения у амбулаторных пациентов с тревожной и нетревожной депрессией: отчет STAR*D. Am J Psychiatry 2008; 165:342.
* Гринли А., Карп Дж.Ф., Дью М.А. и др. Тревожность ухудшает ремиссию депрессии у частично реагирующих во время длительного лечения в позднем возрасте. Депрессивная тревога 2010; 27:451.
* Li G, Fife D, Wang G и др. Общая смертность у пациентов с депрессией, устойчивой к лечению: когортное исследование в популяции США. Энн Ген Психиатрия 2019; 18:23.Тема 14685 Версия 67.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Treatment-resistant unipolar major depression (major depressive disorder) in adults
Authors:Michael Thase, MDK Ryan Connolly, MD, MS Section Editor:Peter P Roy-Byrne, MD Deputy Editor:David Solomon, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Many patients presenting with unipolar major depression (major depressive disorder) do not recover after their initial treatment. As an example, one prospective observational study found that among 3671 outpatients who were treated with citalopram, recovery occurred in only 37 percent [1].

This topic reviews multiple aspects of treatment-resistant depression, including the pretreatment assessment and components of treatment; management of mild to moderate depression, follow-up, and prognosis. The suggestions for managing treatment-resistant depression are consistent with treatment guidelines [2-8].

Other topics discuss managing treatment-resistant, severe depression; the initial treatment of depression; and the clinical features, assessment, and diagnosis of depression.

●(See  "Management of treatment-resistant, severe major depression in adults".)

●(See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management".)

●(See  "Depression in adults: Clinical features and diagnosis".)

●(See  "Approach to the adult patient with suspected depression".)

DEFINITIONS

●**Unipolar major depression** – Unipolar major depression (major depressive disorder) is diagnosed in patients who have suffered at least one major depressive episode  (table 1) and have no history of mania  (table 2) or hypomania  (table 3) [9]. A major depressive episode is a period lasting at least two weeks, with five or more of the following symptoms, at least one of which is depressed mood or anhedonia: depressed mood, anhedonia, insomnia or hypersomnia, change in appetite or weight, psychomotor retardation or agitation, low energy, poor concentration or indecisiveness, thoughts of worthlessness or guilt, and recurrent thoughts about death or suicide.

Additional information about the clinical presentation, assessment, and diagnosis of major depressive disorder is discussed separately. (See  "Depression in adults: Clinical features and diagnosis" and  "Approach to the adult patient with suspected depression".)

●**Treatment-resistant depression** – The term “treatment-resistant depression” typically refers to major depressive episodes that do not respond satisfactorily after two trials of antidepressant monotherapy at sufficient doses for sufficient duration. A relatively large prospective observational study supports this definition [1]. (See 'Prognosis' below.)

However, the definition of treatment-resistant depression has not been standardized [10-12]. We use the term to describe major depression that does not respond to initial treatment with any standard therapy, including antidepressants, psychotherapy, and neuromodulation (eg, transcranial magnetic stimulation). Another term that has been used to describe depression that does not respond to treatment is “difficult to treat depression” [6,13,14].

Defining treatment-resistant depression is also complicated by the lack of consensus in quantifying resolution of depressive episodes [15]. In this topic, the following terms are used as follows, consistent with the large majority of studies that used depression rating scale scores to assess treatment outcomes [16-21]:

•Improvement – Clinically significant reduction of depression rating scale score (eg, ≥30 to 40 percent).

•Response – Reduction of baseline symptom scores ≥50 percent.

•Remission – Depression rating scale score less than or equal to a specific cutoff that defines the normal range. In studies using the 17-item Hamilton Rating Scale for Depression  (table 4) or the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale  (figure 1A-C), remission is often defined as a score ≤7.

PREVALENCE AND RISK FACTORS

●**Prevalence** – Although the prevalence of treatment-resistant, unipolar major depression (major depressive disorder) is not clear due to the lack of a standard definition, the best estimate is that it occurs in approximately 50 percent of depressed patients. A prospective observational study of 3671 outpatients with major depression found that after two treatment trials, remission did not occur in 51 percent (n = 1886) [1].

●**Risk factors** – Unipolar treatment-resistant major depression has been associated with several factors, including the following, most of which have been identified in multiple studies:

•Demographic

-Male sex [22]

-Early age of onset of major depression (eg, age <18 years) [23-25]

•Psychosocial

-Personality traits (eg, low reward-dependence, low extraversion, and high neuroticism) [26,27]

-Adverse life events (eg, childhood trauma or marital discord) [28-36]

-Loss of employment and low socioeconomic status [37-39]

•Depression severity

-Severe intensity of depressive symptoms [22,24,40-42]

-Suicidal thoughts and behavior [24,41-44]

-Recurrent depressive episodes [23-25,41]

•Comorbidity

-Comorbid general medical disorders [45-47] (eg, coronary heart disease [48] and hypothyroidism [49])

-Chronic pain [23,40]

-Comorbid psychiatric disorders (eg, anxiety, personality, and substance use disorders) [22,24,40,41,43,50]

•Medications (eg, glucocorticoids and interferons) [50,51]

PATHOGENESIS —

Although the pathogenesis of treatment-resistant depression is not known, the condition may be associated with:

●Genetic factors – Multiple studies suggest that genetic factors may be involved. As an example, genetic predisposition to insomnia and neuroticism may be associated with an increased risk for treatment-resistant depression, whereas genetic predisposition to higher intelligence may reduce the risk [52].

In addition, response to antidepressants may be related to pharmacogenetic effects that influence drug distribution and metabolism, serum and brain drug concentrations, and target molecules [53,54]. An overview of how inherited and acquired genetic factors influence drug response is discussed separately. (See  "Overview of pharmacogenomics".)

●Neuroinflammation – Treatment-resistant depression may be associated with inflammatory or autoimmune processes [55,56], as well as elevations in specific markers of inflammation such as C-reactive protein, tumor necrosis factor, interleukin 1, and interleukin 6 [57,58].

●Structural and functional brain abnormalities – Magnetic resonance imaging (MRI) studies in patients with treatment-resistant depression have found structural abnormalities, including decreased gray matter volume [59]. Also, functional MRI and positron emission tomography have found that treatment resistance may be associated with abnormalities in specific brain regions and neural networks, such as the default mode network [60].

●Neurotransmitter interactions – Treatment-resistant depression may arise due to alterations in monoamine neurotransmitter interactions [56].

●Chronic stress – Chronic stress, which leads to excessive release of cortisol, may be involved in treatment-resistant depression [56].

PRETREATMENT ASSESSMENT —

The psychiatric evaluation of treatment-resistant, unipolar major depression (major depressive disorder) addresses the following issues [50,61,62]:

●**Diagnosis** – The diagnosis of unipolar major depression should be confirmed, and other diagnoses (eg, bipolar depression, prolonged grief disorder, and depression secondary to general medical disorders) ruled out because of differences in treatment [12,63,64].

In addition, clinicians should ask about psychotic features (ie, delusions and hallucinations) as well as suicidal ideation and behavior. (See  "Approach to the adult patient with suspected depression", section on 'Further assessment and differential diagnosis'.)

●**Severity of the current depressive episode** – The severity of the depressive episode  (table 5) can be determined by the number and frequency of symptoms, and the degree of functional impairment. We use the self-report nine-item Patient Health Questionnaire  (table 6) to assess severity. However, treatment selection for individuals with major depression requires a nuanced approach that goes beyond a one-time symptom score measurement. (See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Determination of severity'.)

●**Prior treatment history**

•Specific treatments – The specific therapies that have been administered for patients with treatment-resistant depression are typically assessed through a clinical interview  (table 7) [65]. In addition, a review of the medical record and interviewing family members may enhance the history [66]. We assess the type, dose, duration, benefit, and harm of each prior treatment, including pharmacotherapy, psychotherapy, and neuromodulation procedures. For patients who were treated with an antidepressant, we confirm that the drug trial was adequate. (See 'Improving chance of success' below.)

Prior treatment trials can be systematically assessed with various instruments [24,67-69], such as the clinician-administered Antidepressant Treatment History Form: Short Form [70]. However, it is not known whether these instruments improve treatment outcomes, and they are not part of standard clinical practice.

•Adherence to treatment – Many patients with ongoing symptoms of treatment-resistant depression discontinue treatment [71].

•Staging – The prior treatment history in patients with treatment-resistant depression can be staged along a continuum, according to the number and types of treatments that failed to resolve the depressive episode [10,72-74]. However, there is no evidence that staging is beneficial, and this effort is often regarded as cumbersome and thus reserved for specialized treatment or research settings.

●**Current comorbid medical conditions and nonpsychotropics** – General medical conditions and medications used to treat them (eg, glucocorticoids and interferons) can be associated with depressive symptoms. In working with other clinicians who are managing the conditions, it may be feasible to alter potentially problematic medications. Regardless, the depressive syndrome should be treated aggressively. (See  "Unipolar depression: Pathogenesis", section on 'Medications'.)

●**Comorbid psychiatric disorders** – Treatment-resistant unipolar major depression is often comorbid with other psychopathology that needs to be addressed, such as anxiety disorders, substance use disorders, or personality disorders [12,63]. In many cases, the depressive disorder and comorbidity are treated concurrently. However, in some cases the depressive disorder is secondary to the other, primary disorder (eg, alcohol use disorder or borderline personality disorder), and the depressive disorder resolves with treatment of the primary disorder. (See  "Depression in adults: Clinical features and diagnosis", section on 'Psychiatric'.)

SEVERE MAJOR DEPRESSION —

Managing treatment-resistant, severe major depression is discussed separately. (See  "Management of treatment-resistant, severe major depression in adults".)

MILD TO MODERATE DEPRESSION

Referral — Most depressive episodes are initially treated by primary care clinicians [75,76], and next-step treatment is often provided by these clinicians as well [77,78]. However, referral to a psychiatrist or other mental health specialist is often made for depressive episodes that remain unresponsive [63,71,77]. In addition, referral is generally indicated for severe major depression characterized by suicidal behavior, psychosis, or catatonia. (See  "Depression in adults: General principles and prognosis", section on 'Referral to specialty care' and  "Management of treatment-resistant, severe major depression in adults".)

Education and shared decision-making — :

Education — We discuss the following with patients and families [79,80]:

●Depression as an illness, including signs, symptoms  (table 1), and prognosis. (See  "Depression in adults: Clinical features and diagnosis" and  "Depression in adults: Course of illness" and 'Prognosis' below.)

●Good sleep practices, including sleep hygiene  (table 8), stimulus control  (table 9), and sleep restriction  (table 10). (See  "Overview of the treatment of insomnia in adults".)

●Exercise and other supplementary interventions, such as bright light therapy and mind-body interventions. (See  "Major depressive disorder in adults: Treatment with supplemental interventions".)

●Suicide as a risk. (See  "Suicidal ideation and behavior in adults".)

Shared decision-making — Given the multiple interventions that are each reasonable for managing treatment-resistant depression, shared decision-making should be part of selecting the treatment modality (eg, pharmacotherapy) and strategy (eg, augmentation):

●**Treatment modalities** – These include pharmacotherapy, psychotherapy, and neuromodulation. All have demonstrated efficacy in this setting and robust comparative efficacy data are lacking. Thus, the specific choice is generally based upon availability, prior treatment history, patient preference, and cost [3,81,82].

•**Pharmacotherapy **– Pharmacotherapies are typically used initially because they are widely available and convenient for most patients [83]. However, medication requires somewhat meticulous adherence for efficacy and can cause adverse effects.

•**Psychotherapy** – Psychotherapies do not have the adverse effects that are associated with medications and neuromodulation. In addition, patients acutely ill with major depression, who respond to pharmacotherapy or transcranial magnetic stimulation (TMS) and subsequently discontinue it, appear to be at greater risk for relapse than patients who respond to and discontinue psychotherapy. (See  "Major depressive disorder in adults: Continuation and maintenance treatment", section on 'Relapse/recurrence in the absence of treatment'.)

However, psychotherapy is less widely available, time-consuming, and requires both the motivation and cognitive capacity to participate in treatment and complete assigned activities. In addition, psychotherapy may not be covered by insurance.

•**Neuromodulation** – Neuromodulation is generally safe and well-tolerated and typically does not cause systemic side effects. However, it may also be time-consuming and may be contraindicated in some patients.

●**Treatment strategies** – These include augmentation and switching. Any of the treatment modalities (pharmacotherapy, psychotherapy, or neuromodulation) may be either added to (augmentation) or substituted for (switching) the existing therapy.

•**Augmentation **– Augmentation is generally preferred as an initial approach for treatment-resistant depression [6,12,83,84].

Patients who partially benefit from the initial antidepressant and experience few adverse effects generally prefer augmentation rather than switching antidepressants [83]. In addition, augmentation may provide faster or synergistic effects [85]. Augmentation also avoids withdrawal symptoms that may arise when the current antidepressant is discontinued as part of switching to another treatment.

There is also some evidence that augmentation, specifically with either aripiprazole [86-89] or TMS [89,90], is superior to switching antidepressants. However, other trials indicate that the benefits of augmentation and switching are comparable [5,91-95]. Similar efficacy studies comparing add-on psychotherapy with switching antidepressants are lacking.

Add-on pharmacotherapy may lead to drug interactions. Specific interactions between medications may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

•**Switching** – Switching treatments is a reasonable alternative to augmentation [5,6,12,96]. Patients typically prefer switching treatment if they experience little symptomatic improvement and more adverse effects with the current antidepressant [83].

Most patients switch to a different antidepressant because this option is more accessible and often preferred [83]. One advantage to switching antidepressants is that adherence is generally better with medication monotherapy than medication combinations [97,98]. In addition, monotherapy does not expose patients to drug-drug interactions, and often causes fewer adverse events compared with adding a second drug [7,85]. If switching antidepressants is not beneficial or is declined, switching to psychotherapy or TMS may be subsequently pursued.

Improving chance of success — To enhance outcomes, we:

●Address adherence issues – Clinicians should attempt to identify and address barriers to adequate adherence [63,99]. We evaluate adherence to antidepressants with nonjudgmental questions such as: "Many patients forget to take their medication on a regular basis. How often does that happen to you?" Patients with adverse effects may be especially prone to nonadherence.

Improving adherence with pharmacotherapy, which may convert nonresponders to responders, is discussed separately. (See  "Depression in adults: General principles and prognosis", section on 'Adherence to treatment'.)

●Make one change at a time – At any point in managing treatment-resistant depression, whether we augment or switch treatment, we change one aspect at a time. This allows us to better understand whether a particular intervention is helpful. As an example, if we add psychotherapy, we do not concomitantly switch antidepressants.

●Administer adequate drug trials – We generally treat unipolar major depression for six to eight weeks at therapeutic doses, before deciding whether a regimen has sufficiently relieved symptoms [6,12,44,71,100]. However, for patients who show little improvement (eg, reduction of baseline symptoms <30 percent) after four to six weeks, we administer next-step treatment [101,102]. Nonresponse to an antidepressant may occur because it is not titrated up to the highest tolerated dose within the therapeutic range, or is not taken long enough [12]. (See  "Major depressive disorder in adults: Initial treatment with antidepressants", section on 'Ensure duration of adequate trial'.)

●Encourage patients to persist with treatment – We reassure patients that we will not abandon them and will try to help them get better for as long as necessary, provided they are willing to work with us.

●Provide a 24-hour on-call service.

Pharmacotherapy — Following education about the available treatment modalities, many patients choose a medication-based approach for further treatment. (See 'Shared decision-making' above.)

Multiple medication options are available for managing treatment-resistant depression, either as an add-on to existing therapy (ie, augmentation) or in place of existing therapy (switching). The different options each have evidence of efficacy in this setting, but comparative efficacy is limited. Beyond efficacy, the specific choice accounts for factors that include prior response, safety, adverse effects, comorbid general medical conditions, ease of use, patient preference, and cost.

Augmentation

Second-generation antipsychotics — For patients with treatment-resistant depression who select pharmacotherapy, we suggest adding a second-generation antipsychotic [103]. Second-generation antipsychotics have the most robust supportive evidence in this setting and generally appear to better balance efficacy and tolerability than other first-line add-on agents, including lithium and thyroid hormone, although these are reasonable alternatives [63,104,105].

In addition, randomized trials have demonstrated that augmentation with second-generation antipsychotics, including aripiprazole, brexpiprazole, and quetiapine, can help major depression that manifests high levels of anxiety symptoms [106-109]. This common depressive subtype is referred to as anxious depression or depression with anxious distress, and is characterized by symptoms such as feeling tense or restless, worrying that interferes with concentration, excessive fears, and psychomotor agitation (eg, pacing and handwringing) [9,110,111]. The clinical features and diagnosis of anxious depression are discussed separately. (See  "Depression in adults: Clinical features and diagnosis", section on 'Specific symptom constellations'.)

●**Administration, safety, and side effects** – (See  "Unipolar depression in adults: Treatment with second-generation antipsychotics".)

●**Efficacy** – Randomized trials indicate that augmentation with second-generation antipsychotics can be effective for treatment-resistant depression [112-115]. However, certainty regarding the efficacy of the drugs is limited, due to the high or uncertain risk of bias in the trials and their relatively short duration. As an example, most of the trials were funded by the manufacturer.

The following bullet points describe the efficacy of add-on second-generation antipsychotics:

•Compared with placebo – Multiple trials indicate that second-generation antipsychotics are more efficacious than placebo [116]. A meta-analysis of 28 trials (n>7300 patients) found that response was 40 percent greater with add-on second-generation antipsychotics than placebo (relative risk 1.4, 95% CI 1.3-1.5; absolute risk reduction 8.3 percent, 95% CI 6.3-11.1) [117].

•Compared with switching antidepressants – Open-label trials have found that add-on treatment with second-generation antipsychotics (usually aripiprazole) increases short-term remission rates compared with switching antidepressants. As an example, in a 12-week trial of 1016 patients, remission was modestly higher in patients who received augmentation of the current antidepressant with aripiprazole, compared with those who switched to bupropion monotherapy (29 versus 22 percent of patients, relative risk 1.3, 95% CI 1.1-1.6) [87]. However, add-on aripiprazole caused more weight gain, akathisia, somnolence, and abnormal values for several laboratory tests. Two other, smaller studies also suggested benefits for augmentation with aripiprazole compared with switching to another antidepressant [88,89].

•Compared with other add-on treatments – Few studies have compared augmentation treatments head-to-head. In one network meta-analysis, response or remission appeared more likely with aripiprazole and quetiapine than other agents [116]. However, this was largely based on indirect comparisons. Two trials found a comparable benefit for add-on aripiprazole, compared with add-on bupropion [87] or add-on TMS [89].

●**Choosing a second-generation antipsychotic** – In choosing a second-generation antipsychotic to augment the current antidepressant, our general order of preference is as follows: aripiprazole, risperidone, lumateperone, quetiapine, brexpiprazole, and less often, cariprazine, ziprasidone, or olanzapine [81,112,116,118-121]. Aripiprazole is often used first because it appears to cause fewer adverse effects than other second-generation antipsychotics  (table 11). However, few head-to-head trials have compared the second-generation antipsychotics with each other or with other active treatments, and it is reasonable to use these drugs in a different sequence.

Examples of clinical factors that can guide the choice of a second-generation antipsychotic include the following:

•History of extrapyramidal symptoms – Risperidone should be avoided.

•Pronounced insomnia – Quetiapine may be helpful.

•Obesity – Olanzapine should be avoided, especially for longer-term treatment (eg, ≥12 weeks), because it carries the highest risk of weight gain and diabetes [122-124]. If olanzapine is to be used for augmentation, we suggest combining it with samidorphan, which can mitigate weight gain [125].

Additional information about the adverse effects of second-generation antipsychotics is discussed separately. (See  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects", section on 'Adverse effects'.)

Other medication options for augmentation — Patients who choose to receive augmentation with pharmacotherapy for treatment-resistant depression may not respond to second-generation antipsychotics.

For these patients, we suggest lithium or thyroid hormone, based upon randomized trials [116]. However, certainty regarding the efficacy of the drugs is limited, due to the high or uncertain risk of bias in the trials and their relatively short duration. The specific choice between lithium and thyroid hormone is based upon patient preference, adverse effects, and prior treatment history; head-to-head trials suggest that remission with each is comparable [126,127].

●**Lithium** – Although augmentation with lithium can help patients with treatment-resistant depression [103], those with kidney or thyroid disease should generally avoid the medication. Also, lithium is more prone to toxicity than antipsychotics and thyroid hormone, and requires periodic monitoring of serum concentrations. Generally, lithium is less well tolerated than placebo [116].

The administration, safety issues, and adverse effects of lithium are discussed elsewhere. (See  "Unipolar depression in adults: Treatment with lithium" and  "Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects" and  "Renal toxicity of lithium" and  "Lithium and the thyroid".)

Randomized trials indicate that augmentation with lithium is efficacious for treatment-resistant depression [81,103]. In five meta-analyses (total samples ranged from 166 to 640 patients) that compared add-on lithium with placebo, the probability of response was two to three times greater with lithium [113,116,128-130]. As an example, one meta-analysis (n = 237) found that response with lithium or placebo occurred in 46 versus 25 percent [128].

Another potential benefit of lithium is reduced risk of suicide.

●**Thyroid hormone** – Thyroid hormone (typically T3) can also be beneficial for treatment-resistant depression [103]. One advantage of using thyroid hormone is that its tolerability appears to exceed that of second-generation antipsychotics and lithium. However, thyroid hormone should be used cautiously in older adult patients (eg, age ≥60 years) or those with coronary heart disease.

The administration, safety issues, and adverse effects of thyroid hormone are discussed elsewhere. (See  "Unipolar depression in adults: Augmentation of antidepressants with thyroid hormone" and  "Treatment of primary hypothyroidism in adults".)

In a network meta-analysis of randomized trials, which included four trials in which 115 patients received thyroid hormone, response occurred in nearly twice as many patients who received augmentation with thyroid hormone than placebo (relative risk 1.9, 95% CI 1.2-3.1) [113]. In one of the trials (n = 33), response was greater with T3 than placebo (59 versus 19 percent) [127].

Patients who choose to receive augmentation with pharmacotherapy for treatment-resistant depression may decline or not respond to second-generation antipsychotics, lithium, or thyroid hormone. For these patients, we suggest intravenous ketamine or intranasal esketamine, a second antidepressant, or a stimulant or stimulant-like drug. The specific choice is based upon patient preference, adverse effects, and prior treatment history, given the dearth of head-to-head trials:

●**Ketamine**** or ****esketamine** – Multiple randomized trials have found that intravenous ketamine or intranasal esketamine can help patients with treatment-resistant depression [103,131]. Although ketamine or esketamine are often used for severe major depression, they are also used for moderate episodes as well, and less often for mild episodes. Determining the severity of depression is described in the table  (table 5).

The administration, adverse effects, and efficacy of ketamine and esketamine for treatment-resistant depression are discussed separately. (See  "Ketamine and esketamine for treating unipolar depression in adults: Administration and adverse effects" and  "Management of treatment-resistant, severe major depression in adults", section on 'Efficacy'.)

●**A second antidepressant** – Patients with treatment-resistant major depression are commonly managed by continuing the initial antidepressant that failed to achieve a sufficient response and adding a second antidepressant [103,131-133]. Retrospective studies of patients treated for depression with a single antidepressant have found that a second antidepressant was added in approximately 10 percent of patients [134,135].

Adding a second antidepressant may involve fewer baseline laboratory tests and less monitoring than adding an antipsychotic, lithium, or triiodothyronine. In addition, augmentation with a second antidepressant may generate fewer adverse effects compared with other drugs that are commonly used for augmentation, such as second-generation antipsychotics and lithium [6]. Meta-analyses of randomized trials have found that discontinuation of treatment due to adverse effects was similar with an antidepressant combination or monotherapy [136,137].

•**Combinations to avoid** – Certain antidepressant combinations should be avoided. As an example, combining a monoamine oxidase inhibitor (MAOI) with a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI), a serotonin modulator, an atypical antidepressant, or a tricyclic can cause the serotonin syndrome or a hypertensive crisis. [85,133,138]. (See  "Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs): Pharmacology, administration, safety, and side effects".)

•**Choosing an add-on antidepressant** – For adults with unipolar major depression who are treated with antidepressant combinations, there is no established consensus as to which specific antidepressants should be prescribed [139]. In general, we use drugs with simple metabolisms and few or no pharmacokinetic interactions [12,138,140].

We also try to combine antidepressants with distinct pharmacodynamic effects (mechanisms of action) [138]. Randomized trials indicate that combining a monoamine reuptake inhibitor (SSRI, SNRI, or tricyclic antidepressant) with a presynaptic, alpha2-autoreceptor antagonist (mianserin, mirtazapine, or trazodone) can provide superior outcomes, compared with antidepressant monotherapy [136]. The two classes of drugs appear to be pharmacodynamically and clinically synergistic, such that the restlessness commonly observed with reuptake inhibitors is offset by the sedation that can occur with alpha2-autoreceptor antagonists.

The dose of antidepressants used in combination treatments should generally follow accepted dosing guidelines used in monotherapy for selected agents  (table 12).

If augmentation with a second antidepressant is successful, we maintain it and determine whether to continue the initial antidepressant, based upon efficacy, adverse effects, and patient preference.

•**Efficacy** – The overall efficacy of augmentation with a second antidepressant for treatment-resistant depression appears limited [6,12]. In a meta-analysis of 20 randomized trials (n>4500), improvement was greater with antidepressant combinations than antidepressant monotherapy, but the clinical advantage of combination therapy was small [136]. In one of the larger trials (n>1000), response was only modestly superior with two antidepressants than with antidepressant monotherapy (52 versus 43 percent) [141].

The utility of augmentation with a second antidepressant may depend upon the specific drug that is added [6]. As an example, multiple meta-analyses of randomized trials in patients with treatment-resistant depression indicate that add-on treatment with mirtazapine is modestly beneficial [131,136]. By contrast, other meta-analyses did not find that combining bupropion with another antidepressant clearly improved outcomes over antidepressant monotherapy [116,131,136].

●**Stimulant or stimulant-like drug **– Treatment-resistant depression may also respond to augmentation with the stimulant lisdexamfetamine, or a stimulant-like drug such as modafinil or pramipexole. Another option is armodafinil (the longer-acting isomer of modafinil); however, evidence regarding the benefit of adjunctive armodafinil is sparse, and in some settings, pricing can be prohibitive [12,142].

These medications may be especially helpful for depression characterized by fatigue, anergia, hypersomnia, and diminished motivation and ability to initiate activities, as well as anhedonia and impaired memory and concentration [143,144].

The administration and efficacy of these drugs are as follows:

•**Lisdexamfetamine** – Lisdexamfetamine is started at a dose 30 mg/day and titrated up to 50 to 70 mg/day, depending upon response and tolerability [145-147].

A network meta-analysis of randomized trials, including three trials in which 370 patients received lisdexamfetamine, suggests that the rate of response is modestly greater with lisdexamfetamine than placebo (relative risk 1.18, 95% CI 1.03-1.37) [113]. In one of the trials (n = 143), much or very much improvement occurred in more patients with lisdexamfetamine than placebo (61 versus 39 percent) [146]. However, another trial (n = 424) found that outcomes were comparable with lisdexamfetamine and placebo [147].

•**Modafinil** – Modafinil is started at 100 mg/day and titrated up to 200 to 400 mg/day, depending upon response and tolerability [145,148,149].

A pooled analysis of two randomized trials (n = 348) found that more patients were much or very much improved with modafinil than placebo (42 versus 31 percent) [149]. However, nausea and nervousness occurred in more than twice as many patients who received modafinil.

•**Pramipexole** – Immediate-release pramipexole is administered as a single dose at night, starting at 0.25 mg and titrated up every three days to a target dose of 2.5 mg, depending upon tolerability and response [150].

Multiple randomized trials indicate that augmentation with pramipexole can be effective for treatment-resistant depression [151]. As an example, one trial (n = 150) found that response occurred more frequently with add-on pramipexole than placebo (44 versus 16 percent, relative risk 2.7, 95% CI 1.5-5.0) [150]. However, discontinuation of treatment due to adverse effects was greater with active treatment (20 versus 5 percent). Adverse effects with pramipexole included nausea, headache, and dizziness.

Augmentation treatment issues — During augmentation for treatment-resistant depression, issues that may arise include the following:

●**Drug-drug interactions** – In most cases, drug-drug interactions between antidepressants and add-on medications (eg, second-generation antipsychotics, lithium, or triiodothyronine) are generally not a problem. However, combining an MAOI with another antidepressant, such as an SSRI, an SNRI, or a tricyclic can cause the serotonin syndrome or a hypertensive crisis [85,133,138]. In addition, the second antidepressant may inhibit metabolism of the current antidepressant, thus increasing its serum level and perhaps causing adverse effects [152].

Specific interactions between an antidepressant and another medication may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

●**Duration of treatment trial and changing drugs** – Treatment-resistant patients who are treated with add-on pharmacotherapy and do not respond satisfactorily within six to eight weeks of reaching the target dose, or do not tolerate the combination, should be treated with a second medication combination. However, patients who improve less than 30 percent from baseline by week four of treatment with a therapeutic dose are unlikely to respond further with longer treatment, at which point the augmentation agent should be changed [153-157].

For changing augmentation agents, we suggest tapering and discontinuing the failed adjunctive medication over one to two weeks, at the same time that another adjunctive medication is started and titrated up. The failed medication is generally tapered by the same amount for each dose decrease. As an example, aripiprazole 15 mg per day is decreased by 5 mg per day every one to three days. At the same time, the current antidepressant is continued at the same dose.

●**Number of concurrent drugs** – Lack of response to an add-on drug may lead clinicians to prescribe an additional drug without discontinuing the prior add-on drug, which may eventually result in concurrently prescribing a relatively large number of medications (eg, ≥4 psychotropic drugs). However, we generally avoid complex medication regimens because there are no data supporting their utility, and patients may feel worse due to the cumulative adverse effects.

●**Number of augmentation trials** – It is not clear how many trials of add-on therapy clinicians should administer before switching the antidepressant. In many cases, if patients with treatment-resistant depression do not respond to the first attempt at augmentation, we generally provide two or three more courses of augmentation with a second drug. If this proves unsuccessful, we add psychotherapy or TMS; if that is not successful, we add the other. If the patient remains depressed, we then switch antidepressants.

However, at any point in this sequence of augmentation trials, it is reasonable to switch from the current antidepressant to another antidepressant, psychotherapy, or TMS. (See 'Switching antidepressants' below and 'Psychotherapy' below and 'Transcranial magnetic stimulation' below.)

Switching antidepressants — Multiple options are available for switching antidepressants in treatment-resistant depression.

Choosing a specific drug — For patients with treatment-resistant depression who switch antidepressants, several options are available  (table 12). We typically use a drug from a different class (ie, with a different mechanism of action), rather than switching to an antidepressant within the same class, especially if there are problematic, class-wide adverse effects that prompted the switch (eg, sexual dysfunction, which can occur with different SSRIs) [96,138].

Switching to a different class of antidepressants is based upon a pooled analysis of four randomized trials in patients (n = 1496) who did not respond to an SSRI and were switched to a non-SSRI antidepressant or a different SSRI [158]. Remission was statistically greater in patients who switched to a different drug class (28 versus 24 percent), and discontinuation due to side effects was comparable for the two groups. However, given the modest difference in remission (4 percent), switching from one SSRI to another is reasonable [43,159].

The most commonly studied antidepressants are as follows, and are presented in our general order of preference based upon efficacy, safety, adverse effects  (table 13), potential for drug-drug interactions, and ease of use [1,100,158]. However, it is reasonable to use the drugs in a different sequence. In the relatively few head-to-head studies that have compared different antidepressants for treatment-resistant depression, efficacy is often comparable [1,92].

Other factors to consider in changing antidepressants include prior treatment history, patient preference, cost, and comorbid general medical conditions. As an example, patients with seizure disorders should avoid bupropion, overweight patients should avoid mirtazapine, and patients with cardiovascular disease should avoid tricyclics and MAOIs.

Studies have attempted to predict the efficacy of an antidepressant based upon pharmacogenetic testing, which assesses genes involved in an antidepressant’s pharmacokinetics and pharmacodynamics [160,161]. However, using these tests is not standard practice because they do not consistently lead to clinically meaningful outcomes for treating depression [12,162]. In a 24-week, open-label randomized trial in patients with treatment-resistant depression (n = 1944), remission was nearly identical after switching to a new antidepressant based upon pharmacogenetic testing or providing usual care (17 and 16 percent) [163].

●**Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors** – For patients with resistant depression who are switching antidepressants, we generally choose the SNRI venlafaxine extended release because it has been widely studied. However, other SNRIs are reasonable alternatives.

Multiple trials support switching to venlafaxine in resistant depression [158]. A pooled analysis of three randomized trials (n = 3375) found that remission occurred in more patients who switched to venlafaxine than those who switched to a different SSRI (54 versus 45 percent) [164]. In addition, discontinuation of treatment due to side effects was comparable for the two groups.

The pharmacology, administration, and side effects of venlafaxine and other SNRIs are discussed separately. (See  "Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects".)

●**Atypical antidepressants** – For depressed patients who are resistant to initial treatment with an SSRI, randomized trials indicate that remission is statistically comparable for patients who switch to either an atypical antidepressant (eg, bupropion or mirtazapine) or a different SSRI [92]. In the STAR*D study, a 14-week, open-label trial (n = 477) found that switching to bupropion sustained release or sertraline produced similar tolerability and remission rates (21 and 18 percent) [165].

Another atypical antidepressant option is dextromethorphan-bupropion. Although this medication is approved for treating unipolar major depression, and may have greater benefit than bupropion alone, few if any trials have compared the drug with other antidepressants.

The pharmacology, administration, and side effects of atypical antidepressants are discussed separately. (See  "Atypical antidepressants: Pharmacology, administration, and side effects".)

●**Serotonin modulators** – In addition, it is reasonable to switch patients from an ineffective antidepressant to a serotonin modulator such as vortioxetine and vilazodone [63]. (See  "Serotonin modulators: Pharmacology, administration, and side effects".)

●**Tricyclic antidepressants** – Tricyclic antidepressants are third- or fourth-line drugs for treatment of depression due to their greater safety hazards (eg, cardiotoxicity and potential lethality with overdose) and less favorable side effect profiles [6,166]. However, for patients with treatment-resistant depression, the efficacy and tolerability of tricyclics may be comparable to other antidepressants and SSRIs.

Open-label randomized trials suggest that a tricyclic will lead to remission in 20 to 70 percent of patients [12,167,168]:

•In the STAR*D study, a 14-week trial (n = 235) found that remission was statistically comparable in patients who switched to nortriptyline or mirtazapine (20 and 12 percent), as was tolerability [169].

•A 10-week trial found that in patients who did not respond to their initial antidepressant (n = 112), remission occurred in more patients who switched to imipramine than those who added mirtazapine (71 versus 39 percent) [170]. However, all-cause discontinuation was two-fold greater with imipramine (9 and 4 percent).

The pharmacology, administration, and side effects of tricyclics are discussed separately. (See  "Tricyclic and tetracyclic drugs: Pharmacology, administration, and side effects".)

●**Monoamine oxidase inhibitors** – MAOIs are seldom prescribed because of potentially lethal drug-drug and drug-food interactions, as well as adverse effects and the danger that MAOIs pose in overdoses [12,166,171]. Nevertheless, switching to an MAOI may be beneficial for patients with major depression that is resistant to other drug classes [6,12,72,164]. In a network meta-analysis of 52 randomized trials (n>6400), four MAOIs, three SSRIs, and six tricyclics were each more efficacious than placebo [172]. In addition, both response and all-cause discontinuation were comparable among each of the 13 drugs.

The pharmacology, administration, dietary restrictions  (table 14), and side effects of MAOIs are discussed separately. (See  "Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs): Pharmacology, administration, safety, and side effects".)

Implementing the switch — For treatment-resistant patients who are switching antidepressants, we generally cross-taper, that is, taper and discontinue the failed medication over one to two weeks while another antidepressant is started and titrated up. The failed medication is generally tapered by the same amount for each dose decrease. As an example, venlafaxine extended release 225 mg per day is decreased by 37.5 to 75 mg per day every one to three days. Additional information about implementing switches is discussed separately. (See  "Switching antidepressant medications in adults", section on 'Switching antidepressant medications'.)

If cross-tapering is used for antidepressant switches, clinicians should be aware of overlapping side effect profiles  (table 13), as well as potential drug-drug interactions such as the serotonin syndrome. (See  "Serotonin syndrome (serotonin toxicity)".)

If patients are switched to an MAOI, cross-tapering should** not** be used. (See  "Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs): Pharmacology, administration, safety, and side effects".)

Specific interactions between antidepressants may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

For patients who initially received augmentation, did not respond, and are switching antidepressants, we typically maintain the current adjunctive drug.

Psychotherapy — Some patients with treatment-resistant depression may choose to add or switch to psychotherapy. However, treatment-resistant patients typically decline psychotherapy despite its demonstrated benefits [83]. In addition, psychotherapy may not be available. (See 'Shared decision-making' above.)

Augmentation versus switching — For treatment-resistant depression, we typically add psychotherapy to the current antidepressant. However, patients may reasonably choose to switch to psychotherapy (eg, the current antidepressant is causing adverse effects). No head-to-head trials have compared add-on psychotherapy with switching to psychotherapy in treatment-resistant depression.

Randomized trials suggest that augmentation with psychotherapy for treatment-resistant depression can be efficacious [104,173,174]. However, limitations of these findings include lack of blinding and relatively short follow-up.

Meta-analyses of trials (approximately 550 and 3000 patients) found that:

●Response occurred in more patients who received augmentation with psychotherapy than antidepressant monotherapy (52 versus 26 percent; relative risk 1.8, 95% CI 1.2-2.7) [175].

●Improvement was greater with antidepressants plus add-on psychotherapy than antidepressants alone [176]. In one of the largest trials (n = 446), remission occurred in more patients who received add-on psychotherapy than antidepressants alone (48 versus 29 percent) [177].

●All-cause discontinuation of treatment with add-on psychotherapy and with antidepressant monotherapy was comparable [175,177].

Randomized trials also suggest that switching to psychotherapy is a reasonable approach for treatment-resistant major depression. As an example, multiple trials have found that the efficacy of switching to psychotherapy or to a different antidepressant is comparable [178,179]. Other trials have found that psychotherapy alone is efficacious for initial treatment of depression. (See 'Psychotherapy treatment options' below and  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Efficacy of psychotherapy'.)

Psychotherapy treatment options — Multiple psychotherapy options are available for managing treatment-resistant depression.

For patients with unipolar major depression who receive an antidepressant as initial treatment and do not improve sufficiently, augmentation with a structured psychotherapy is often beneficial [4-7,104,173,174].

●**Administration** – The number of psychotherapy sessions is not standardized. One guideline suggests that the optimal number is 12 to 16 [6], consistent with the number administered in many randomized trials [176]. In addition, twice-weekly sessions may be superior to sessions once/week.

●**Specific choice** – In patients with treatment-resistant depression who receive psychotherapy as augmentation for their antidepressant, the specific choice is usually based upon availability and patient preference, because the efficacy across different established psychotherapies appears to be comparable, based upon a meta-analysis of randomized trials [176]. Similarly, trials in patients who present for initial treatment of depression indicate that there is no compelling evidence that among standard psychotherapies, one is superior to others. (See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Selecting a specific antidepressant'.)

In choosing a psychotherapy, we often administer either cognitive-behavioral therapy (CBT) or interpersonal psychotherapy, because they are the most widely studied and are supported by randomized trials in treatment-resistant depression [6]:

•**Cognitive-behavioral therapy **– Multiple trials indicate that adding CBT to an antidepressant is beneficial for treatment-resistant depression [131,176]. As an example, a meta-analysis of three randomized trials (n = 522) found that improvement was greater with add-on CBT [175]. In the largest trial (n = 419), response occurred in more patients who received add-on CBT than antidepressants alone (46 versus 22 percent; odds ratio 3, 95% CI 2-5), and the benefit persisted three to five years later [180,181].

Other trials have found that the efficacy of switching to psychotherapy or to a different antidepressant is comparable:

-A trial (n = 122) found that remission was comparable in patients who switched to cognitive therapy or a different antidepressant (25 and 28 percent), as was discontinuation of treatment due to side effects [179]. Acceptability of cognitive therapy was greater among patients with more education (eg, college graduates) and a family history of mood disorders [83].

-Another trial (n = 140) found that response after switching to CBT or an antidepressant was comparable, but all-cause discontinuation of treatment occurred in fewer patients who received CBT than pharmacotherapy (13 versus 28 percent) [182].

Administration of CBT is discussed separately. (See  "Overview of psychotherapies", section on 'Cognitive and behavioral therapies'.)

•**Interpersonal psychotherapy** – A meta-analysis of three trials in patients with treatment-resistant depression (n = 234) found that improvement was greater with add-on interpersonal psychotherapy [176]. As an example, the largest trial (n = 124) found that response occurred in more patients who received augmentation with interpersonal psychotherapy than antidepressant monotherapy (70 versus 51 percent), and the benefit was maintained 12 months later [183].

Administration of interpersonal psychotherapy is discussed separately. (See  "Interpersonal Psychotherapy (IPT) for depressed adults: Specific interventions and techniques".)

Other therapies with demonstrated efficacy in treatment-resistant depression include mindfulness-based cognitive therapy (MBCT) and short-term psychodynamic psychotherapy:

•**Mindfulness-based cognitive therapy** – Multiple trials support using MBCT for treatment-resistant depression. A meta-analysis (n = 325) showed that improvement was greater with ongoing pharmacotherapy plus add-on MBCT than pharmacotherapy alone [176]. In a subsequent trial (n = 234), recovery from major depression was greater with MBCT plus usual care than usual care alone (19 versus 9 percent; odds ratio 2.29, 95% CI 1.03-5.09), and the benefit continued at week 34 [184].

Administration of MBCT is discussed separately. (See  "Unipolar major depression: Treatment with mindfulness-based cognitive therapy".)

•**Short-term psychodynamic psychotherapy** – Psychodynamic psychotherapy has also demonstrated efficacy for treatment-resistant unipolar major depression [131,185]. A 20-week randomized trial (n = 60 patients) found that remission occurred in more patients who received add-on psychodynamic psychotherapy plus usual care than usual care alone (36 versus 4 percent) [178].

Administration of psychodynamic psychotherapy is discussed separately. (See  "Unipolar depression in adults: Psychodynamic psychotherapy".)

Additional psychotherapies that are reasonable for treatment-resistant depression include behavioral activation, family and couples therapy, and supportive psychotherapy. (See  "Behavioral activation therapy for treating unipolar major depression" and  "Unipolar depression in adults: Family and couples therapy" and  "Unipolar depression in adults: Supportive psychotherapy".)

Transcranial magnetic stimulation — For treatment-resistant depression, another reasonable option is adding or switching to TMS.

●**Augmentation versus switching** – TMS for treatment-resistant depression is typically administered in conjunction with antidepressants [186]. In a meta-analysis of 113 randomized trials of neuromodulation interventions, the therapy was used as augmentation in 63 percent of the trials [187].

However, switching to TMS is a reasonable alternative (eg, the antidepressant is causing adverse effects). No head-to-head trials have compared augmentation with TMS with switching to TMS in treatment-resistant depression.

Administration of TMS is discussed separately. (See  "Unipolar major depression: Administering transcranial magnetic stimulation (TMS)".)

●**Efficacy**

•Augmentation – For patients with major depression that does not respond to initial treatment with an antidepressant, add-on treatment with TMS can be efficacious [13,103,187-194]. A network meta-analysis of 26 trials (n>1000 patients) found that response was two times greater with active TMS than sham treatment (relative risk 2.1, 95% CI 1.2-3.5) [195]. In addition, all-cause discontinuation of treatment was comparable for the two groups.

Subsequent trials also demonstrated that add-on TMS is more efficacious than switching antidepressants, such that:

-Response occurred more often with TMS (38 versus 15 percent of patients) [90].

-TMS provided one more response than switching for every seven patients treated with each strategy (number needed to treat = 7) [89].

•Switching – Randomized trials have also demonstrated that switching from the current antidepressant to TMS can be beneficial for treatment-resistant major depression. As an example, one trial (n = 301) found that response was two times greater in patients who switched to active TMS than sham TMS (24 versus 12 percent) [196]. In addition, discontinuation of treatment due to adverse effects was comparable for both groups.

FOLLOW-UP AND MAINTENANCE TREATMENT

Monitoring — We regularly monitor patients for the following issues. The typical frequency during acute treatment ranges from every one to four weeks, depending upon acuity:

●Depressive symptoms – We assess patients for all symptoms of depression  (table 1), including suicidal ideation and behavior.

Standardized, self-report, depression rating scales are available to monitor symptoms, including the nine-item Patient Health Questionnaire  (table 6). This instrument measures the frequency of symptoms as a proxy for severity and is widely used to ascertain response to treatment. Additional information about measurement-based care, including the Patient Health Questionnaire, is discussed separately. (See  "Using scales to monitor symptoms and treat depression (measurement-based care)".)

●Impairment of occupational and interpersonal functioning.

●Adverse antidepressant effects, which should be managed as indicated. (See  "Major depressive disorder in adults: Initial treatment with antidepressants", section on 'Address side effects'.)

●Treatment adherence. (See  "Depression in adults: General principles and prognosis", section on 'Enhancing adherence'.)

Additional information about monitoring patients, including frequency, is discussed separately. (See  "Major depressive disorder in adults: Approach to initial management", section on 'Ongoing monitoring and follow-up'.)

Nonresponsive patients — Treatment-resistant depression may not respond to multiple courses of treatment that include augmentation with pharmacotherapy, psychotherapy, or transcranial magnetic stimulation (TMS); switching antidepressants; and/or switching to psychotherapy or TMS. As these treatment trials progress, with augmentation followed by switching or vice versa, we encourage patients to persist with treatment and to focus upon functioning as well as their depressive symptoms.

Randomized trials have found that electroconvulsive therapy (ECT) can help patients with treatment-resistant depression. Although ECT is typically reserved for severe major depression, it is also used for moderate episodes. Determining the severity of depression is described in the table  (table 5).

There are no established criteria for the number of unsuccessful attempts at managing treatment-resistant, moderately severe depression, prior to initiating ECT. We often offer it to patients who fail a relatively large number of treatment trials (eg, five) at therapeutic doses for an adequate duration and remain depressed for several months.

Additional information about ECT is discussed separately. (See  "Overview of electroconvulsive therapy (ECT) for adults" and  "Technique for performing electroconvulsive therapy (ECT) in adults" and  "Medical evaluation for electroconvulsive therapy" and  "Management of treatment-resistant, severe major depression in adults", section on 'Next step treatment'.)

Maintenance — Patients who remit from treatment-resistant depression typically require maintenance treatment. (See  "Major depressive disorder in adults: Continuation and maintenance treatment".)

PROGNOSIS —

Most patients with treatment-resistant depression eventually recover. However, the condition is associated with an increased risk of death.

●**Recovery** – Although remission of unipolar major depression frequently does not occur after initial treatment, approximately 67 percent of patients eventually remit after one or more courses of next-step treatment [1,197,198].

The probability of remission in treatment-resistant depression may decrease with successive treatment failures [199], and patients who fail to remit after several successive treatment trials have a relatively low probability of remitting with additional treatment trials [72,200,201]. As an example, a prospective observational study (n = 3671) found that the rate of remission after each treatment step was as follows [1]:

•Initial treatment – 37 percent

•Step 2 – 31 percent

•Step 3 – 14 percent

•Step 4 – 13 percent

The relatively large difference in remission, from step 2 to step 3, supports the commonly used definition of treatment-resistant depression (nonresponse to two treatments). (See 'Definitions' above.)

Patients with treatment-resistant depression often withdraw from treatment after each unsuccessful next-step treatment [1]. In addition, an inadequate response to initial and subsequent treatment can lead to persistent depressive disorder (chronic depression) and impaired psychosocial functioning, which are associated with poor overall general health [202].

For treatment-resistant depression, response to next step treatments may be worse in patients who lack social support [72], as well as those with high levels of anxiety symptoms (eg, worrying, rumination, health anxieties, and panic attacks) [203,204], or comorbidities such as anxiety disorders (eg, generalized anxiety disorder), obsessive-compulsive disorder, and posttraumatic stress disorder [78].

●**Relapse** – Among patients with treatment-resistant depression, relapse seems to occur less frequently in patients who achieve remission, compared to those who respond (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) but do not remit.

●**Mortality **– Treatment-resistant depression is associated with an increased risk of death, including suicide [205]. A national registry study found that among all patients with major depression, all-cause mortality was greater in those with treatment-resistant depression (5.0 versus 4.9 percent; hazard ratio 1.2, 95% CI 1.1-1.3), as was suicide (1.1 versus 0.8 percent; hazard ratio 1.5, 95% CI 1.3-1.8) [22].

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Depressive disorders".)

INFORMATION FOR PATIENTS —

UpToDate offers two types of patient education materials, “The Basics” and “Beyond the Basics.” The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on “patient info” and the keyword(s) of interest.)

●Basics topics (see  "Patient education: Depression in adults (The Basics)" and  "Patient education: When you have depression and another health problem (The Basics)")

●Beyond the Basics topics (see  "Patient education: Depression in adults (Beyond the Basics)" and  "Patient education: Depression treatment options for adults (Beyond the Basics)")

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Definitions**

•Unipolar major depression – Unipolar major depression (major depressive disorder) is diagnosed in patients who have experienced at least one major depressive episode  (table 1) and have no history of mania  (table 2) or hypomania  (table 3).

•Treatment-resistant depression – Treatment-resistant depression typically refers to major depression that does not respond satisfactorily after two trials of antidepressant monotherapy at sufficient doses for sufficient duration. However, the definition has not been standardized. (See 'Definitions' above.)

●**Pretreatment assessment** – The psychiatric evaluation for treatment-resistant depression should confirm the diagnosis, assess the prior treatment history, and evaluate the patient for comorbidities. (See 'Pretreatment assessment' above.)

●**Managing severe major depression** – Managing treatment-resistant, severe major depression is discussed separately. (See  "Management of treatment-resistant, severe major depression in adults".)

●**Managing mild to moderate major depression**

•**Education and other components of treatment** – Treating resistant depression includes educating patients and families about the course, complications, and treatment of the disease; the role of lifestyle changes; and the need for adherence to treatment. (See 'Education' above and 'Improving chance of success' above.)

•**Shared decision-making** – We discuss the relative merits and downsides of:

-Different treatment modalities: medications versus psychotherapy versus transcranial magnetic stimulation (TMS)

-Different treatment strategies: augmentation (add-on) versus switching (replacement)

Any of the treatment modalities may be used in augmentation or switching. (See 'Shared decision-making' above.)

•**Pharmacotherapy**– For patients with treatment-resistant depression who select pharmacotherapy as the treatment modality, we suggest initial add-on treatment with a second-generation antipsychotic (Grade 2C). Second-generation antipsychotics have the most robust supportive evidence in this setting and generally appear to better balance efficacy and tolerability than other first-line add-on agents.

However, it is reasonable to add on other agents (eg, lithium, thyroid hormone, or others) or to switch antidepressants  (table 12), preferably to an agent with a different mechanism of action. (See 'Pharmacotherapy' above.)

•**Nonpharmacologic alternatives** – For patients who prefer a nonpharmacologic option, both psychotherapy and repetitive TMS are options. The choice is generally based upon availability and patient preference because there is no compelling evidence that one is superior to the others for acute outcomes.

We typically add psychotherapy or TMS to existing pharmacotherapy; however, switching is also reasonable for patients who have experienced multiple medication adverse effects. (See 'Psychotherapy' above and 'Transcranial magnetic stimulation' above.)

●**Follow-up**

•We regularly monitor patients for depressive symptoms, functioning, adverse effects, and adherence. (See 'Monitoring' above.)

•Patients who remit from treatment-resistant depression typically require maintenance treatment. (See  "Major depressive disorder in adults: Continuation and maintenance treatment".)

●**Prognosis **– Treatment-resistant major depression eventually remits after one or more next-step treatments in approximately two-thirds of patients. However, the probability of remission may decrease with successive treatment failures, and withdrawal from treatment may increase after each next-step treatment. (See 'Prognosis' above.)

ACKNOWLEDGMENT —

The UpToDate editorial staff acknowledges Wayne Katon, MD, and Paul Ciechanowski, MD, who contributed to earlier versions of this topic review.

# REFERENCES

* Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1905.
* Cleare A, Pariante CM, Young AH, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: A revision of the 2008 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2015; 29:459.
* Malhi GS, Bell E, Bassett D, et al. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2021; 55:7.
* VA/DoD Clinical Practice Guideline. (2022). The Management of Major Depressive Disorder. Washington, DC: U.S. Government Printing Office.
* Qaseem A, Owens DK, Etxeandia-Ikobaltzeta I, et al. Nonpharmacologic and Pharmacologic Treatments of Adults in the Acute Phase of Major Depressive Disorder: A Living Clinical Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med 2023; 176:239.
* Lam RW, Kennedy SH, Adams C, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) 2023 Update on Clinical Guidelines for Management of Major Depressive Disorder in Adults: Réseau canadien pour les traitements de l'humeur et de l'anxiété (CANMAT) 2023 : Mise à jour des lignes directrices cliniques pour la prise en charge du trouble dépressif majeur chez les adultes. Can J Psychiatry 2024; 69:641.
* National Institute for Health and Care Excellence. Depression in adults: treatment and management. NICE guideline [NG222]. June 29, 2022. https://www.nice.org.uk/guidance/ng222 (Accessed on October 29, 2024).
* McIntyre RS, Suppes T, Tandon R, Ostacher M. Florida Best Practice Psychotherapeutic Medication Guidelines for Adults With Major Depressive Disorder. J Clin Psychiatry 2017; 78:703.
* American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR), American Psychiatric Association, 2022.
* Conway CR, George MS, Sackeim HA. Toward an Evidence-Based, Operational Definition of Treatment-Resistant Depression: When Enough Is Enough. JAMA Psychiatry 2017; 74:9.
* Sforzini L, Worrell C, Kose M, et al. A Delphi-method-based consensus guideline for definition of treatment-resistant depression for clinical trials. Mol Psychiatry 2022; 27:1286.
* Collier SJ, Nemeroff CB. Management of treatment-resistant depression. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Mood Disorders, Second Edition, Nemeroff CB, Rasgon N, Schatzberg AF, Strakowski SM (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Washington, D.C. 2022. p.609.
* Saelens J, Gramser A, Watzal V, et al. Relative effectiveness of antidepressant treatments in treatment-resistant depression: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Neuropsychopharmacology 2025; 50:913.
* Rush AJ, Aaronson ST, Demyttenaere K. Difficult-to-treat depression: A clinical and research roadmap for when remission is elusive. Aust N Z J Psychiatry 2019; 53:109.
* Rush AJ, Kraemer HC, Sackeim HA, et al. Report by the ACNP Task Force on response and remission in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology 2006; 31:1841.
* Keller MB. Issues in treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2005; 66 Suppl 8:5.
* Barbee JG, Thompson TR, Jamhour NJ, et al. A double-blind placebo-controlled trial of lamotrigine as an antidepressant augmentation agent in treatment-refractory unipolar depression. J Clin Psychiatry 2011; 72:1405.
* Crismon ML, Trivedi M, Pigott TA, et al. The Texas Medication Algorithm Project: report of the Texas Consensus Conference Panel on Medication Treatment of Major Depressive Disorder. J Clin Psychiatry 1999; 60:142.
* Quitkin FM, Petkova E, McGrath PJ, et al. When should a trial of fluoxetine for major depression be declared failed? Am J Psychiatry 2003; 160:734.
* Hamilton M. Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D). In: Handbook of Psychiatric Measures, Second Edition, Rush Jr AJ, First MB, Blacker D (Eds), American Psychiatric Publishing, Inc, Washington, DC 2008. p.508.
* Montgomery SA, Asberg M. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). In: Handbook of Psychiatric Measures, Second Edition, Rush Jr AJ, First MB, Blacker D (Eds), American Psychiatric Publishing, Inc, Washington, DC 2008. p.514.
* Gustafsson TT, Taipale H, Lähteenvuo M, et al. Cause-specific mortality in treatment-resistant major depression: Population-based cohort study. J Affect Disord 2025; 368:136.
* Vieta E, Colom F. Therapeutic options in treatment-resistant depression. Ann Med 2011; 43:512.
* Souery D, Oswald P, Massat I, et al. Clinical factors associated with treatment resistance in major depressive disorder: results from a European multicenter study. J Clin Psychiatry 2007; 68:1062.
* Dudek D, Rybakowski JK, Siwek M, et al. Risk factors of treatment resistance in major depression: association with bipolarity. J Affect Disord 2010; 126:268.
* Takahashi M, Shirayama Y, Muneoka K, et al. Personality traits as risk factors for treatment-resistant depression. PLoS One 2013; 8:e63756.
* Takahashi M, Shirayama Y, Muneoka K, et al. Low openness on the revised NEO personality inventory as a risk factor for treatment-resistant depression. PLoS One 2013; 8:e71964.
* Anderson IM, Ferrier IN, Baldwin RC, et al. Evidence-based guidelines for treating depressive disorders with antidepressants: a revision of the 2000 British Association for Psychopharmacology guidelines. J Psychopharmacol 2008; 22:343.
* De Almeida Fleck MP, Simon G, Herrman H, et al. Major depression and its correlates in primary care settings in six countries. 9-month follow-up study. Br J Psychiatry 2005; 186:41.
* Amital D, Fostick L, Silberman A, et al. Serious life events among resistant and non-resistant MDD patients. J Affect Disord 2008; 110:260.
* Denton WH, Carmody TJ, Rush AJ, et al. Dyadic discord at baseline is associated with lack of remission in the acute treatment of chronic depression. Psychol Med 2010; 40:415.
* Tunnard C, Rane LJ, Wooderson SC, et al. The impact of childhood adversity on suicidality and clinical course in treatment-resistant depression. J Affect Disord 2014; 152-154:122.
* Williams LM, Debattista C, Duchemin AM, et al. Childhood trauma predicts antidepressant response in adults with major depression: data from the randomized international study to predict optimized treatment for depression. Transl Psychiatry 2016; 6:e799.
* Nanni V, Uher R, Danese A. Childhood maltreatment predicts unfavorable course of illness and treatment outcome in depression: a meta-analysis. Am J Psychiatry 2012; 169:141.
* Nelson J, Klumparendt A, Doebler P, Ehring T. Childhood maltreatment and characteristics of adult depression: meta-analysis. Br J Psychiatry 2017; 210:96.
* Yrondi A, Aouizerate B, Bennabi D, et al. Childhood maltreatment and clinical severity of treatment-resistant depression in a French cohort of outpatients (FACE-DR): One-year follow-up. Depress Anxiety 2020; 37:365.
* Cohen A, Houck PR, Szanto K, et al. Social inequalities in response to antidepressant treatment in older adults. Arch Gen Psychiatry 2006; 63:50.
* Jakubovski E, Bloch MH. Prognostic subgroups for citalopram response in the STAR*D trial. J Clin Psychiatry 2014; 75:738.
* Gronemann FH, Jorgensen MB, Nordentoft M, et al. Socio-demographic and clinical risk factors of treatment-resistant depression: A Danish population-based cohort study. J Affect Disord 2020; 261:221.
* Carter GC, Cantrell RA, Victoria Zarotsky, et al. Comprehensive review of factors implicated in the heterogeneity of response in depression. Depress Anxiety 2012; 29:340.
* Bartova L, Dold M, Kautzky A, et al. Results of the European Group for the Study of Resistant Depression (GSRD) - basis for further research and clinical practice. World J Biol Psychiatry 2019; 20:427.
* Balestri M, Calati R, Souery D, et al. Socio-demographic and clinical predictors of treatment resistant depression: A prospective European multicenter study. J Affect Disord 2016; 189:224.
* Schosser A, Serretti A, Souery D, et al. European Group for the Study of Resistant Depression (GSRD)--where have we gone so far: review of clinical and genetic findings. Eur Neuropsychopharmacol 2012; 22:453.
* Fava M. Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biol Psychiatry 2003; 53:649.
* Rush AJ, Warden D, Wisniewski SR, et al. STAR*D: revising conventional wisdom. CNS Drugs 2009; 23:627.
* Keitner GI, Ryan CE, Miller IW, et al. 12-month outcome of patients with major depression and comorbid psychiatric or medical illness (compound depression). Am J Psychiatry 1991; 148:345.
* Iosifescu DV, Nierenberg AA, Alpert JE, et al. The impact of medical comorbidity on acute treatment in major depressive disorder. Am J Psychiatry 2003; 160:2122.
* Iosifescu DV, Clementi-Craven N, Fraguas R, et al. Cardiovascular risk factors may moderate pharmacological treatment effects in major depressive disorder. Psychosom Med 2005; 67:703.
* Howland RH. Thyroid dysfunction in refractory depression: implications for pathophysiology and treatment. J Clin Psychiatry 1993; 54:47.
* Gaynes BN. Identifying difficult-to-treat depression: differential diagnosis, subtypes, and comorbidities. J Clin Psychiatry 2009; 70 Suppl 6:10.
* Patten SB, Barbui C. Drug-induced depression: a systematic review to inform clinical practice. Psychother Psychosom 2004; 73:207.
* Xu B, Forthman KL, Kuplicki R, et al. Genetic Correlates of Treatment-Resistant Depression. JAMA Psychiatry 2025; 82:505.
* Chung AN, Chen TT, Lin YF. Genetics of antidepressant response and treatment-resistant depression. Prog Brain Res 2023; 278:25.
* McCarthy MJ, Chen Y, Demodena A, et al. A prospective study to determine the clinical utility of pharmacogenetic testing of veterans with treatment-resistant depression. J Psychopharmacol 2021; 35:992.
* Clark SL, Hattab MW, Chan RF, et al. A methylation study of long-term depression risk. Mol Psychiatry 2020; 25:1334.
* Kajumba MM, Kakooza-Mwesige A, Nakasujja N, et al. Treatment-resistant depression: molecular mechanisms and management. Mol Biomed 2024; 5:43.
* Vojvodic J, Mihajlovic G, Vojvodic P, et al. The Impact of Immunological Factors on Depression Treatment - Relation Between Antidepressants and Immunomodulation Agents. Open Access Maced J Med Sci 2019; 7:3064.
* Yang C, Wardenaar KJ, Bosker FJ, et al. Inflammatory markers and treatment outcome in treatment resistant depression: A systematic review. J Affect Disord 2019; 257:640.
* Klok MPC, van Eijndhoven PF, Argyelan M, et al. Structural brain characteristics in treatment-resistant depression: review of magnetic resonance imaging studies. BJPsych Open 2019; 5:e76.
* Runia N, Yücel DE, Lok A, et al. The neurobiology of treatment-resistant depression: A systematic review of neuroimaging studies. Neurosci Biobehav Rev 2022; 132:433.
* Trangle M, Dieperink B, Gabert T, et al. Institute for Clinical Systems Improvement. Major Depression in Adults in Primary Care. Updated May 2012. http://www.icsi.org/depression_5/depression__major__in_adults_in_primary_care_3.html (Accessed on December 12, 2012).
* Correa R, Akiskal H, Gilmer W, et al. Is unrecognized bipolar disorder a frequent contributor to apparent treatment resistant depression? J Affect Disord 2010; 127:10.
* McLachlan G. Treatment resistant depression: what are the options? BMJ 2018; 363:k5354.
* Malhi GS, Das P, Mannie Z, Irwin L. Treatment-resistant depression: problematic illness or a problem in our approach? Br J Psychiatry 2019; 214:1.
* Desseilles M, Witte J, Chang TE, et al. Assessing the adequacy of past antidepressant trials: a clinician's guide to the antidepressant treatment response questionnaire. J Clin Psychiatry 2011; 72:1152.
* Simon GE, Rutter CM, Stewart C, et al. Response to past depression treatments is not accurately recalled: comparison of structured recall and patient health questionnaire scores in medical records. J Clin Psychiatry 2012; 73:1503.
* Chandler GM, Iosifescu DV, Pollack MH, et al. RESEARCH: Validation of the Massachusetts General Hospital Antidepressant Treatment History Questionnaire (ATRQ). CNS Neurosci Ther 2010; 16:322.
* Oquendo MA, Baca-Garcia E, Kartachov A, et al. A computer algorithm for calculating the adequacy of antidepressant treatment in unipolar and bipolar depression. J Clin Psychiatry 2003; 64:825.
* Sackeim HA. The definition and meaning of treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2001; 62 Suppl 16:10.
* Sackeim HA, Aaronson ST, Bunker MT, et al. The assessment of resistance to antidepressant treatment: Rationale for the Antidepressant Treatment History Form: Short Form (ATHF-SF). J Psychiatr Res 2019; 113:125.
* Rush AJ. STAR*D: what have we learned? Am J Psychiatry 2007; 164:201.
* Fekadu A, Rane LJ, Wooderson SC, et al. Prediction of longer-term outcome of treatment-resistant depression in tertiary care. Br J Psychiatry 2012; 201:369.
* Fekadu A, Wooderson S, Donaldson C, et al. A multidimensional tool to quantify treatment resistance in depression: the Maudsley staging method. J Clin Psychiatry 2009; 70:177.
* Ruhé HG, van Rooijen G, Spijker J, et al. Staging methods for treatment resistant depression. A systematic review. J Affect Disord 2012; 137:35.
* Marcus SC, Olfson M. National trends in the treatment for depression from 1998 to 2007. Arch Gen Psychiatry 2010; 67:1265.
* Mojtabai R, Olfson M. National patterns in antidepressant treatment by psychiatrists and general medical providers: results from the national comorbidity survey replication. J Clin Psychiatry 2008; 69:1064.
* Degruy FV 3rd. A note on the partnership between psychiatry and primary care. Am J Psychiatry 2006; 163:1487.
* Rush AJ, Wisniewski SR, Warden D, et al. Selecting among second-step antidepressant medication monotherapies: predictive value of clinical, demographic, or first-step treatment features. Arch Gen Psychiatry 2008; 65:870.
* Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006; 163:28.
* Reynolds CF 3rd, Dew MA, Martire LM, et al. Treating depression to remission in older adults: a controlled evaluation of combined escitalopram with interpersonal psychotherapy versus escitalopram with depression care management. Int J Geriatr Psychiatry 2010; 25:1134.
* Strawbridge R, Carter B, Marwood L, et al. Augmentation therapies for treatment-resistant depression: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2019; 214:42.
* Dunlop BW, LoParo D, Kinkead B, et al. Benefits of Sequentially Adding Cognitive-Behavioral Therapy or Antidepressant Medication for Adults With Nonremitting Depression. Am J Psychiatry 2019; 176:275.
* Wisniewski SR, Fava M, Trivedi MH, et al. Acceptability of second-step treatments to depressed outpatients: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2007; 164:753.
* Baethge C. Guideline advice on second-step antidepressant treatment: The evidence for IDAS in MIDAS. Bipolar Disord 2021; 23:632.
* McCarron RM, Shapiro B, Rawles J, Luo J. Depression. Ann Intern Med 2021; 174:ITC65.
* Lenze EJ, Mulsant BH, Roose SP, et al. Antidepressant Augmentation versus Switch in Treatment-Resistant Geriatric Depression. N Engl J Med 2023; 388:1067.
* Mohamed S, Johnson GR, Chen P, et al. Effect of Antidepressant Switching vs Augmentation on Remission Among Patients With Major Depressive Disorder Unresponsive to Antidepressant Treatment: The VAST-D Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318:132.
* Han C, Wang SM, Kwak KP, et al. Aripiprazole augmentation versus antidepressant switching for patients with major depressive disorder: A 6-week, randomized, rater-blinded, prospective study. J Psychiatr Res 2015; 66-67:84.
* Papakostas GI, Trivedi MH, Shelton RC, et al. Comparative effectiveness research trial for antidepressant incomplete and non-responders with treatment resistant depression (ASCERTAIN-TRD) a randomized clinical trial. Mol Psychiatry 2024; 29:2287.
* Dalhuisen I, van Oostrom I, Spijker J, et al. rTMS as a Next Step in Antidepressant Nonresponders: A Randomized Comparison With Current Antidepressant Treatment Approaches. Am J Psychiatry 2024; 181:806.
* Fang Y, Yuan C, Xu Y, et al. A pilot study of the efficacy and safety of paroxetine augmented with risperidone, valproate, buspirone, trazodone, or thyroid hormone in adult Chinese patients with treatment-resistant major depression. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:638.
* Fang Y, Yuan C, Xu Y, et al. Comparisons of the efficacy and tolerability of extended-release venlafaxine, mirtazapine, and paroxetine in treatment-resistant depression: a double-blind, randomized pilot study in a Chinese population. J Clin Psychopharmacol 2010; 30:357.
* Santaguida P, MacQueen G, Keshavarz H, et al. Treatment for Depression After Unsatisfactory Response to SSRIs. Comparative Effectiveness Review No. 62. (Prepared by McMaster University Evidence-based Practice Center under Contract No. HHSA 290 2007 10060 I.). AHRQ Publication No.12-EHC050-EF, Agency for Healthcare Research and Quality; Department of Health and Human Services, Rockville, MD 2012.
* Agency for Healthcare Research and Quality. Treatment for Depression after Unsatisfactory Response to SSRIs. Comparative Effectiveness Review No. 62. April, 2012. http://effectivehealthcare.ahrq.gov/ (Accessed on December 11, 2012).
* Gaynes BN, Dusetzina SB, Ellis AR, et al. Treating depression after initial treatment failure: directly comparing switch and augmenting strategies in STAR*D. J Clin Psychopharmacol 2012; 32:114.
* Boyce P, Hopwood M, Morris G, et al. Switching antidepressants in the treatment of major depression: When, how and what to switch to? J Affect Disord 2020; 261:160.
* Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005; 353:487.
* Kini V, Ho PM. Interventions to Improve Medication Adherence: A Review. JAMA 2018; 320:2461.
* Rush AJ, Thase ME. Improving Depression Outcome by Patient-Centered Medical Management. Am J Psychiatry 2018; 175:1187.
* Papakostas GI. Managing partial response or nonresponse: switching, augmentation, and combination strategies for major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2009; 70 Suppl 6:16.
* McIntyre RS. When should you move beyond first-line therapy for depression? J Clin Psychiatry 2010; 71 Suppl 1:16.
* Kudlow PA, McIntyre RS, Lam RW. Early switching strategies in antidepressant non-responders: current evidence and future research directions. CNS Drugs 2014; 28:601.
* Simon GE, Moise N, Mohr DC. Management of Depression in Adults: A Review. JAMA 2024; 332:141.
* Malhi GS, Mann JJ. Depression. Lancet 2018; 392:2299.
* Connolly KR, Thase ME. If at first you don't succeed: a review of the evidence for antidepressant augmentation, combination and switching strategies. Drugs 2011; 71:43.
* Dannlowski U, Baune BT, Böckermann I, et al. Adjunctive antidepressant treatment with quetiapine in agitated depression: positive effects on symptom reduction, psychopathology and remission rates. Hum Psychopharmacol 2008; 23:587.
* Trivedi MH, Thase ME, Fava M, et al. Adjunctive aripiprazole in major depressive disorder: analysis of efficacy and safety in patients with anxious and atypical features. J Clin Psychiatry 2008; 69:1928.
* McIntyre RS, Weiller E, Zhang P, Weiss C. Brexpiprazole as adjunctive treatment of major depressive disorder with anxious distress: Results from a post-hoc analysis of two randomised controlled trials. J Affect Disord 2016; 201:116.
* Thase ME, Demyttenaere K, Earley WR, et al. Extended release quetiapine fumarate in major depressive disorder: analysis in patients with anxious depression. Depress Anxiety 2012; 29:574.
* Köhler S, Unger T, Hoffmann S, et al. Acute and long-term treatment outcome in depressed inpatients with vs. without anxious features: results of a one-year follow-up study. J Affect Disord 2013; 150:1055.
* Wu Z, Chen J, Yuan C, et al. Difference in remission in a Chinese population with anxious versus nonanxious treatment-resistant depression: a report of OPERATION study. J Affect Disord 2013; 150:834.
* Yan Y, Yang X, Wang M, et al. Efficacy and acceptability of second-generation antipsychotics with antidepressants in unipolar depression augmentation: a systematic review and network meta-analysis. Psychol Med 2022; 52:2224.
* Nuñez NA, Joseph B, Pahwa M, et al. Augmentation strategies for treatment resistant major depression: A systematic review and network meta-analysis. J Affect Disord 2022; 302:385.
* Davies P, Ijaz S, Williams CJ, et al. Pharmacological interventions for treatment-resistant depression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2019; 12:CD010557.
* Cheon EJ, Lee KH, Park YW, et al. Comparison of the Efficacy and Safety of Aripiprazole Versus Bupropion Augmentation in Patients With Major Depressive Disorder Unresponsive to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: A Randomized, Prospective, Open-Label Study. J Clin Psychopharmacol 2017; 37:193.
* Zhou X, Ravindran AV, Qin B, et al. Comparative efficacy, acceptability, and tolerability of augmentation agents in treatment-resistant depression: systematic review and network meta-analysis. J Clin Psychiatry 2015; 76:e487.
* Kishimoto T, Hagi K, Kurokawa S, et al. Efficacy and safety/tolerability of antipsychotics in the treatment of adult patients with major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med 2023; 53:4064.
* Nelson JC, Papakostas GI. Atypical antipsychotic augmentation in major depressive disorder: a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Am J Psychiatry 2009; 166:980.
* Thase ME, Youakim JM, Skuban A, et al. Adjunctive brexpiprazole 1 and 3 mg for patients with major depressive disorder following inadequate response to antidepressants: a phase 3, randomized, double-blind study. J Clin Psychiatry 2015; 76:1232.
* Thase ME, Youakim JM, Skuban A, et al. Efficacy and safety of adjunctive brexpiprazole 2 mg in major depressive disorder: a phase 3, randomized, placebo-controlled study in patients with inadequate response to antidepressants. J Clin Psychiatry 2015; 76:1224.
* Papadimitropoulou K, Vossen C, Karabis A, et al. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological and somatic interventions in adult patients with treatment-resistant depression: a systematic review and network meta-analysis. Curr Med Res Opin 2017; 33:701.
* Leslie DL, Rosenheck RA. Incidence of newly diagnosed diabetes attributable to atypical antipsychotic medications. Am J Psychiatry 2004; 161:1709.
* Fernandez-Egea E, Miller B, Garcia-Rizo C, et al. Metabolic effects of olanzapine in patients with newly diagnosed psychosis. J Clin Psychopharmacol 2011; 31:154.
* Raedler TJ. Cardiovascular aspects of antipsychotics. Curr Opin Psychiatry 2010; 23:574.
* Jawad MY, Alnefeesi Y, Lui LMW, et al. Olanzapine and samidorphan combination treatment: A systematic review. J Affect Disord 2022; 301:99.
* Nierenberg AA, Fava M, Trivedi MH, et al. A comparison of lithium and T(3) augmentation following two failed medication treatments for depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1519.
* Joffe RT, Singer W, Levitt AJ, MacDonald C. A placebo-controlled comparison of lithium and triiodothyronine augmentation of tricyclic antidepressants in unipolar refractory depression. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:387.
* Nelson JC, Baumann P, Delucchi K, et al. A systematic review and meta-analysis of lithium augmentation of tricyclic and second generation antidepressants in major depression. J Affect Disord 2014; 168:269.
* Undurraga J, Sim K, Tondo L, et al. Lithium treatment for unipolar major depressive disorder: Systematic review. J Psychopharmacol 2019; 33:167.
* Vázquez GH, Bahji A, Undurraga J, et al. Efficacy and Tolerability of Combination Treatments for Major Depression: Antidepressants plus Second-Generation Antipsychotics vs. Esketamine vs. Lithium. J Psychopharmacol 2021; 35:890.
* Scott F, Hampsey E, Gnanapragasam S, et al. Systematic review and meta-analysis of augmentation and combination treatments for early-stage treatment-resistant depression. J Psychopharmacol 2023; 37:268.
* Gersing KR, Sheehan JJ, Burchett B, et al. Use of augmentation agents for treating depression: analysis of a psychiatric electronic medical record data set. Psychiatr Serv 2014; 65:1062.
* Thase ME. Antidepressant combinations: cutting edge psychopharmacology or passing fad? Curr Psychiatry Rep 2013; 15:403.
* Milea D, Guelfucci F, Bent-Ennakhil N, et al. Antidepressant monotherapy: A claims database analysis of treatment changes and treatment duration. Clin Ther 2010; 32:2057.
* Valenstein M, McCarthy JF, Austin KL, et al. What happened to lithium? Antidepressant augmentation in clinical settings. Am J Psychiatry 2006; 163:1219.
* Henssler J, Alexander D, Schwarzer G, et al. Combining Antidepressants vs Antidepressant Monotherapy for Treatment of Patients With Acute Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2022; 79:300.
* Rocha FL, Fuzikawa C, Riera R, Hara C. Combination of antidepressants in the treatment of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 2012; 32:278.
* Preskorn SH. Treatment options for the patient who does not respond well to initial antidepressant therapy. J Psychiatr Pract 2009; 15:202.
* Taylor RW, Marwood L, Oprea E, et al. Pharmacological Augmentation in Unipolar Depression: A Guide to the Guidelines. Int J Neuropsychopharmacol 2020; 23:587.
* Preskorn SH, Lacey RL. Polypharmacy: when is it rational? J Psychiatr Pract 2007; 13:97.
* Kato T, Furukawa TA, Mantani A, et al. Optimising first- and second-line treatment strategies for untreated major depressive disorder - the SUN☺D study: a pragmatic, multi-centre, assessor-blinded randomised controlled trial. BMC Med 2018; 16:103.
* DeBattista C. Psychostimulants and wakefulness-promoting drugs. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology, Sixth Edition, Schatzberg AF, Nemeroff CB (Eds), The American Psychiatric Association Publishing, Washington, D.C. 2024. Vol 1, p.1195.
* Orr K, Taylor D. Psychostimulants in the treatment of depression : a review of the evidence. CNS Drugs 2007; 21:239.
* Goss AJ, Kaser M, Costafreda SG, et al. Modafinil augmentation therapy in unipolar and bipolar depression: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Psychiatry 2013; 74:1101.
* Ziffra MS. Stimulants. In: Handbook of Practical Psychopharmacology, Macaluso M, Johnston C (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Washington, D.C. 2025. p.469.
* Madhoo M, Keefe RS, Roth RM, et al. Lisdexamfetamine dimesylate augmentation in adults with persistent executive dysfunction after partial or full remission of major depressive disorder. Neuropsychopharmacology 2014; 39:1388.
* Richards C, McIntyre RS, Weisler R, et al. Lisdexamfetamine dimesylate augmentation for adults with major depressive disorder and inadequate response to antidepressant monotherapy: Results from 2 phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled studies. J Affect Disord 2016; 206:151.
* Dunlop BW, Crits-Christoph P, Evans DL, et al. Coadministration of modafinil and a selective serotonin reuptake inhibitor from the initiation of treatment of major depressive disorder with fatigue and sleepiness: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:614.
* Fava M, Thase ME, DeBattista C, et al. Modafinil augmentation of selective serotonin reuptake inhibitor therapy in MDD partial responders with persistent fatigue and sleepiness. Ann Clin Psychiatry 2007; 19:153.
* Browning M, Cowen PJ, Galal U, et al. Pramipexole augmentation for the acute phase of treatment-resistant, unipolar depression: a placebo-controlled, double-blind, randomised trial in the UK. Lancet Psychiatry 2025; 12:579.
* Cusin C, Iovieno N, Iosifescu DV, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole augmentation in treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry 2013; 74:e636.
* Paslakis G, Gilles M, Deuschle M. Clinically relevant pharmacokinetic interaction between venlafaxine and bupropion: a case series. J Clin Psychopharmacol 2010; 30:473.
* Berman RM, Marcus RN, Swanink R, et al. The efficacy and safety of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2007; 68:843.
* Mahmoud RA, Pandina GJ, Turkoz I, et al. Risperidone for treatment-refractory major depressive disorder: a randomized trial. Ann Intern Med 2007; 147:593.
* Bauer M, El-Khalili N, Datto C, et al. A pooled analysis of two randomised, placebo-controlled studies of extended release quetiapine fumarate adjunctive to antidepressant therapy in patients with major depressive disorder. J Affect Disord 2010; 127:19.
* Marcus RN, McQuade RD, Carson WH, et al. The efficacy and safety of aripiprazole as adjunctive therapy in major depressive disorder: a second multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2008; 28:156.
* Tohen M, Case M, Trivedi MH, et al. Olanzapine/fluoxetine combination in patients with treatment-resistant depression: rapid onset of therapeutic response and its predictive value for subsequent overall response in a pooled analysis of 5 studies. J Clin Psychiatry 2010; 71:451.
* Papakostas GI, Fava M, Thase ME. Treatment of SSRI-resistant depression: a meta-analysis comparing within- versus across-class switches. Biol Psychiatry 2008; 63:699.
* Nakagome K, Yokoi Y, Nakagawa A, et al. Acceptability of escitalopram versus duloxetine in outpatients with depression who did not respond to initial second-generation antidepressants: A randomized, parallel-group, non-inferiority trial. J Affect Disord 2021; 282:1011.
* Greden JF, Parikh SV, Rothschild AJ, et al. Impact of pharmacogenomics on clinical outcomes in major depressive disorder in the GUIDED trial: A large, patient- and rater-blinded, randomized, controlled study. J Psychiatr Res 2019; 111:59.
* Rosenblat JD, Lee Y, McIntyre RS. The effect of pharmacogenomic testing on response and remission rates in the acute treatment of major depressive disorder: A meta-analysis. J Affect Disord 2018; 241:484.
* Iosifescu DV. Pharmacogenomic Testing for Next-Step Antidepressant Selection: Still a Work in Progress. JAMA 2022; 328:146.
* Oslin DW, Lynch KG, Shih MC, et al. Effect of Pharmacogenomic Testing for Drug-Gene Interactions on Medication Selection and Remission of Symptoms in Major Depressive Disorder: The PRIME Care Randomized Clinical Trial. JAMA 2022; 328:151.
* Ruhé HG, Huyser J, Swinkels JA, Schene AH. Switching antidepressants after a first selective serotonin reuptake inhibitor in major depressive disorder: a systematic review. J Clin Psychiatry 2006; 67:1836.
* Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al. Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-XR after failure of SSRIs for depression. N Engl J Med 2006; 354:1231.
* Nelson JC, Spyker DA. Morbidity and Mortality Associated With Medications Used in the Treatment of Depression: An Analysis of Cases Reported to U.S. Poison Control Centers, 2000-2014. Am J Psychiatry 2017; 174:438.
* Köhler-Forsberg O, Larsen ER, Buttenschøn HN, et al. Effect of antidepressant switching between nortriptyline and escitalopram after a failed first antidepressant treatment among patients with major depressive disorder. Br J Psychiatry 2019; 215:494.
* Thase ME, Rush AJ, Howland RH, et al. Double-blind switch study of imipramine or sertraline treatment of antidepressant-resistant chronic depression. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:233.
* Fava M, Rush AJ, Wisniewski SR, et al. A comparison of mirtazapine and nortriptyline following two consecutive failed medication treatments for depressed outpatients: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006; 163:1161.
* Navarro V, Boulahfa I, Obach A, et al. Switching to Imipramine Versus Add-on Mirtazapine in Venlafaxine-Resistant Major Depression: A 10-Week Randomized Open Study. J Clin Psychopharmacol 2019; 39:63.
* Thase ME. The role of monoamine oxidase inhibitors in depression treatment guidelines. J Clin Psychiatry 2012; 73 Suppl 1:10.
* Suchting R, Tirumalajaru V, Gareeb R, et al. Revisiting monoamine oxidase inhibitors for the treatment of depressive disorders: A systematic review and network meta-analysis. J Affect Disord 2021; 282:1153.
* Cuijpers P, Noma H, Karyotaki E, et al. A network meta-analysis of the effects of psychotherapies, pharmacotherapies and their combination in the treatment of adult depression. World Psychiatry 2020; 19:92.
* Markowitz JC, Wright JH, Peeters F, et al. The Neglected Role of Psychotherapy for Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 2022; 179:90.
* Ijaz S, Davies P, Williams CJ, et al. Psychological therapies for treatment-resistant depression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2018; 5:CD010558.
* van Bronswijk S, Moopen N, Beijers L, et al. Effectiveness of psychotherapy for treatment-resistant depression: a meta-analysis and meta-regression. Psychol Med 2019; 49:366.
* Keller MB, McCullough JP, Klein DN, et al. A comparison of nefazodone, the cognitive behavioral-analysis system of psychotherapy, and their combination for the treatment of chronic depression. N Engl J Med 2000; 342:1462.
* Town JM, Abbass A, Stride C, Bernier D. A randomised controlled trial of Intensive Short-Term Dynamic Psychotherapy for treatment resistant depression: the Halifax Depression Study. J Affect Disord 2017; 214:15.
* Thase ME, Friedman ES, Biggs MM, et al. Cognitive therapy versus medication in augmentation and switch strategies as second-step treatments: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2007; 164:739.
* Wiles N, Thomas L, Abel A, et al. Cognitive behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for primary care based patients with treatment resistant depression: results of the CoBalT randomised controlled trial. Lancet 2013; 381:375.
* Wiles NJ, Thomas L, Turner N, et al. Long-term effectiveness and cost-effectiveness of cognitive behavioural therapy as an adjunct to pharmacotherapy for treatment-resistant depression in primary care: follow-up of the CoBalT randomised controlled trial. Lancet Psychiatry 2016; 3:137.
* Schatzberg AF, Rush AJ, Arnow BA, et al. Chronic depression: medication (nefazodone) or psychotherapy (CBASP) is effective when the other is not. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:513.
* Schramm E, van Calker D, Dykierek P, et al. An intensive treatment program of interpersonal psychotherapy plus pharmacotherapy for depressed inpatients: acute and long-term results. Am J Psychiatry 2007; 164:768.
* Barnhofer T, Dunn BD, Strauss C, et al. Mindfulness-based cognitive therapy versus treatment as usual after non-remission with NHS Talking Therapies high-intensity psychological therapy for depression: a UK-based clinical effectiveness and cost-effectiveness randomised, controlled, superiority trial. Lancet Psychiatry 2025; 12:433.
* Fonagy P, Rost F, Carlyle JA, et al. Pragmatic randomized controlled trial of long-term psychoanalytic psychotherapy for treatment-resistant depression: the Tavistock Adult Depression Study (TADS). World Psychiatry 2015; 14:312.
* George MS. Whither TMS: A One-Trick Pony or the Beginning of a Neuroscientific Revolution? Am J Psychiatry 2019; 176:904.
* Mutz J, Vipulananthan V, Carter B, et al. Comparative efficacy and acceptability of non-surgical brain stimulation for the acute treatment of major depressive episodes in adults: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2019; 364:l1079.
* Trapp NT, Purgianto A, Taylor JJ, et al. Consensus review and considerations on TMS to treat depression: A comprehensive update endorsed by the National Network of Depression Centers, the Clinical TMS Society, and the International Federation of Clinical Neurophysiology. Clin Neurophysiol 2025; 170:206.
* Karp JF, Brinton RD, Fournier JC, et al. Difficult to Treat Depression: Focus on Approach, Algorithms, and Access. J Clin Psychiatry 2024; 85.
* Vida RG, Sághy E, Bella R, et al. Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) adjunctive therapy for major depressive disorder (MDD) after two antidepressant treatment failures: meta-analysis of randomized sham-controlled trials. BMC Psychiatry 2023; 23:545.
* Fukuda AM, Kavanaugh BC, Yuan S, Carpenter LL. Transcranial magnetic stimulation. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Mood Disorders, Second Edition, Nemeroff CB, Rasgon N, Schatzberg AF, Strakowski SM (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Washington, D.C. 2022. p.317.
* Health Quality Ontario. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Ont Health Technol Assess Ser 2016; 16:1.
* McGirr A, Berlim MT. Clinical Usefulness of Therapeutic Neuromodulation for Major Depression: A Systematic Meta-Review of Recent Meta-Analyses. Psychiatr Clin North Am 2018; 41:485.
* Brunoni AR, Chaimani A, Moffa AH, et al. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for the Acute Treatment of Major Depressive Episodes: A Systematic Review With Network Meta-analysis. JAMA Psychiatry 2017; 74:143.
* Li H, Cui L, Li J, et al. Comparative efficacy and acceptability of neuromodulation procedures in the treatment of treatment-resistant depression: a network meta-analysis of randomized controlled trials. J Affect Disord 2021; 287:115.
* O'Reardon JP, Solvason HB, Janicak PG, et al. Efficacy and safety of transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depression: a multisite randomized controlled trial. Biol Psychiatry 2007; 62:1208.
* Adli M, Bauer M, Rush AJ. Algorithms and collaborative-care systems for depression: are they effective and why? A systematic review. Biol Psychiatry 2006; 59:1029.
* Quitkin FM, McGrath PJ, Stewart JW, et al. Remission rates with 3 consecutive antidepressant trials: effectiveness for depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2005; 66:670.
* Rush AJ, Thase ME, Dubé S. Research issues in the study of difficult-to-treat depression. Biol Psychiatry 2003; 53:743.
* Souery D, Calati R, Papageorgiou K, et al. What to expect from a third step in treatment resistant depression: A prospective open study on escitalopram. World J Biol Psychiatry 2015; 16:472.
* Mrazek DA, Hornberger JC, Altar CA, Degtiar I. A review of the clinical, economic, and societal burden of treatment-resistant depression: 1996-2013. Psychiatr Serv 2014; 65:977.
* Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA 2003; 289:3095.
* Fava M, Rush AJ, Alpert JE, et al. Difference in treatment outcome in outpatients with anxious versus nonanxious depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2008; 165:342.
* Greenlee A, Karp JF, Dew MA, et al. Anxiety impairs depression remission in partial responders during extended treatment in late-life. Depress Anxiety 2010; 27:451.
* Li G, Fife D, Wang G, et al. All-cause mortality in patients with treatment-resistant depression: a cohort study in the US population. Ann Gen Psychiatry 2019; 18:23.Topic 14685 Version 67.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Большая униполярная депрессия с психотическими признаками — эпидемиология, клинические осо]]

  - [[Униполярная большая депрессия — лечение с помощью когнитивной]]